Pathologie TDP-43 dans la maladie du motoneurone
En 2006, deux groupes ont découvert indépendamment qu'une protéine appelée TDP-43 forme les inclusions cytoplasmiques anormales trouvées dans les neurones des patients atteints de SLA. Cette seule observation a unifié un domaine qui peinait à trouver le fil conducteur reliant les formes génétiquement distinctes de la maladie. Aujourd'hui, la pathologie TDP-43 est présente dans environ 97 % de l'ensemble des cas de SLA — quelle que soit la cause génétique — et dans près de la moitié des cas de démence frontotemporale. C'est l'élément le plus proche d'un marqueur pathologique universel que possède le spectre SLA-DFT, et c'est une cible thérapeutique prioritaire. Ce que cela signifie pour la SLP est moins clair, mais les données s'accumulent.
Ce qu'est TDP-43 et ce qu'il fait normalement
TDP-43 est une protéine de liaison à l'ARN et à l'ADN codée par le gène TARDBP sur le chromosome 1p36. Dans des conditions normales, TDP-43 réside principalement dans le noyau cellulaire, où il participe au métabolisme de l'ARN — il aide à réguler l'épissage, le transport et la stabilité de l'ARN, et joue un rôle dans la formation et la dynamique des granules de stress. Comme de nombreuses protéines de liaison à l'ARN, TDP-43 contient un domaine de faible complexité intrinsèquement désordonné qui lui permet de subir une séparation de phase liquide-liquide : dans les bonnes conditions, il peut se condenser en compartiments sans membrane qui concentrent son activité.
Le domaine de faible complexité qui rend TDP-43 fonctionnellement flexible le rend également susceptible d'une agrégation aberrante. Lorsque la régulation normale du comportement de TDP-43 se dégrade — par mutation génétique, stress cellulaire, vieillissement ou mécanismes non encore élucidés — TDP-43 se replie anormalement, est phosphorylé et ubiquitinylé, et s'accumule dans le cytoplasme sous forme d'inclusions insolubles. Ce TDP-43 pathologique est physiquement et biochimiquement distinct de la protéine normale : les modifications post-traductionnelles (hyperphosphorylation, ubiquitinylation) servent de marqueurs histologiques permettant aux neuropathologistes de l'identifier dans le tissu cérébral et médullaire post-mortem.
Ce que la recherche a trouvé
Le résultat central est que des inclusions cytoplasmiques de TDP-43 hyperphosphorylé et ubiquitinylé sont présentes dans les motoneurones et les tissus environnants de pratiquement tous les patients SLA à l'examen post-mortem. Cela est vrai pour la SLA sporadique, pour la SLA causée par l'expansion C9orf72, pour la SLA causée par de rares mutations dans des dizaines d'autres gènes — et pour une minorité de cas de SLA-SOD1 (bien que, notamment, la SLA-SOD1 classique avec accumulation de SOD1 mal replié manque souvent de pathologie TDP-43, suggérant que la SLA-SOD1 pourrait être une exception partielle).
La pathologie TDP-43 est corrélée à la neurodégénérescence. Là où des inclusions TDP-43 sont trouvées, des neurones meurent ou sont morts. Les inclusions ne sont pas des spectateurs passifs — des études fonctionnelles ont établi que l'agrégation cytoplasmique de TDP-43 épuise simultanément le réservoir nucléaire de TDP-43 (provoquant des effets perte de fonction sur le métabolisme de l'ARN) et génère des effets gain de fonction toxique via l'espèce cytoplasmique agrégée. Les deux mécanismes contribuent probablement à la mort neuronale.
Un aspect particulièrement important de la pathologie TDP-43 est sa capacité apparente à se propager dans le tissu neural à la façon d'un prion. Le TDP-43 anormal peut initier le mauvais repliement du TDP-43 normal dans les cellules adjacentes, expliquant potentiellement la propagation régionale de la SLA — l'observation que les symptômes commencent souvent dans une région du corps et se propagent vers des régions motrices contiguës au fil du temps. Cette hypothèse de propagation de type prion est étayée par des données en culture cellulaire et dans des modèles animaux, bien que son rôle dans la maladie humaine soit encore en cours de caractérisation.
Les mutations TARDBP — changements faux-sens dans le gène codant TDP-43 — causent un sous-groupe de cas de SLA familiale, estimé à 4 à 5 % des SLA familiales. Ces mutations se regroupent dans le domaine de faible complexité et semblent renforcer la tendance de TDP-43 à s'agréger. Mais la signification clinique beaucoup plus grande de TDP-43 est celle d'un point final pathologique convergent : la majorité des patients SLA qui développent une pathologie TDP-43 ne portent pas de mutations TARDBP. Au contraire, la délocalisation et l'agrégation de TDP-43 est la voie finale commune vers laquelle convergent de nombreuses agressions en amont — génétiques et non génétiques.
Des inclusions TDP-43 ont également été détectées dans le liquide céphalorachidien et, avec des tests améliorés, dans le plasma. La détection du TDP-43 dans le LCR et le sang est un domaine actif de développement de biomarqueurs pour la SLA, avec le potentiel de servir à la fois de marqueur diagnostique et pharmacodynamique pour les thérapies ciblant la pathologie TDP-43.
Pourquoi c'est important pour le développement de médicaments
La pathologie TDP-43 est présente dans ~97 % des cas de SLA. Si une thérapie pouvait prévenir, réduire ou inverser l'agrégation cytoplasmique de TDP-43, elle aurait théoriquement une pertinence pour presque l'ensemble de la SLA — quelle que soit la cause génétique ou environnementale en amont. Cela fait de TDP-43 une cible thérapeutique extraordinairement attrayante : ce n'est pas une cible de sous-type rare comme SOD1 (2 % des cas) mais une caractéristique pathologique quasi universelle.
De multiples approches sont en développement. Des traitements par anticorps vectorisés délivrés par des vecteurs de thérapie génique entrent en essais cliniques précoces. Des petites molécules ciblant le processus d'agrégation du domaine de faible complexité sont en développement préclinique. AP-2 (Molefy Pharma) cible la restauration de l'équilibre normal de TDP-43 comme stratégie expérimentale. Le défi est que la fonction normale de TDP-43 — le traitement nucléaire de l'ARN — doit être préservée même en supprimant son comportement cytoplasmique pathologique. Les stratégies qui déplètent simplement TDP-43 risquent de provoquer la même perte de fonction nucléaire qui entraîne la maladie dans l'autre direction.
Ce que cela signifie pour la SLP
Les données directes sur la pathologie TDP-43 dans la SLP sont limitées, principalement parce que les études post-mortem sur la SLP sont bien moins nombreuses que celles sur la SLA. Des séries de cas publiées suggèrent que des inclusions TDP-43 sont présentes chez un sous-groupe de patients SLP à l'autopsie — compatibles avec le fait que la SLP partage certaines caractéristiques neuropathologiques avec la SLA — mais les données ne sont pas suffisantes pour affirmer que la pathologie TDP-43 est aussi universelle dans la SLP que dans la SLA.
L'interprétation de ce manque de données exige de la prudence. Les patients atteints de SLP vivent beaucoup plus longtemps que les patients atteints de SLA, rendant les études post-mortem moins fréquentes (les patients survivent jusqu'à un âge avancé). Le plus petit nombre d'études d'autopsie publiées sur la SLP signifie que l'absence de données probantes n'est pas une preuve d'absence forte. Il existe des raisons crédibles de penser qu'au moins certains cas de SLP impliquent une pathologie TDP-43, notamment compte tenu du chevauchement clinique et génétique entre la SLP et la SLA. Mais cela reste un domaine d'incertitude active, et non une science établie.
Pour les patients atteints de SLP, l'implication pratique est modeste : les thérapies ciblant TDP-43 développées pour la SLA mériteraient potentiellement d'être évaluées dans la SLP si la pathologie TDP-43 est confirmée comme caractéristique fréquente de la maladie. C'est l'une des raisons pour lesquelles la neuropathologie de la SLP — incluant des études post-mortem systématiques avec coloration TDP-43 — est une priorité de recherche.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
La pathologie TDP-43 relie les histoires de C9orf72 et de SOD1 — des maladies génétiquement distinctes qui convergent néanmoins vers des inclusions TDP-43 en aval. FUS, une autre protéine de liaison à l'ARN de la même famille que TDP-43, cause une fraction plus petite de SLA familiale via des mécanismes d'agrégation similaires. Pour les thérapies ciblant TDP-43 entrant actuellement en essais, voir la page Traitements expérimentaux. Pour la relation biologique globale entre la SLA et la SLP — incluant ce que les caractéristiques neuropathologiques partagées impliquent ou n'impliquent pas — voir Contexte SLA. Le hub Recherche génétique explique où TDP-43 s'inscrit dans le paysage génétique plus large.
Citation
Neumann M, et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2006;314(5796):130–133. doi:10.1126/science.1134108
Arai T, et al. TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2006;351(3):602–611.