Mutations SOD1 dans la SLA — De la découverte de 1993 au tofersène
L'histoire de la recherche génétique sur la SLA commence en 1993 avec un seul article dans Science. Daniel Rosen et ses collègues ont identifié des mutations dans le gène codant la superoxyde dismutase 1 comme cause de la SLA familiale — la première fois qu'un changement héréditaire spécifique dans l'ADN avait été lié à la dégénérescence des motoneurones. Cette découverte a ouvert trois décennies de recherche qui ont finalement conduit, en 2023, à l'approbation du tofersène : le premier médicament agissant en ciblant une cause génétique définie de la SLA. Comprendre l'histoire de SOD1 est fondamental pour comprendre d'où vient le développement de médicaments contre les maladies du motoneurone, et où il se dirige.
Ce qu'ils ont fait
Au début des années 1990, un effort collaboratif impliquant plusieurs groupes de recherche a entrepris une analyse de liaison génétique dans des familles atteintes de SLA familiale autosomique dominante. L'approche était systématique : étudier de grands arbres généalogiques avec plusieurs membres atteints sur plusieurs générations, suivre des marqueurs génétiques dans la famille, et identifier les régions chromosomiques qui ségréguent avec la maladie. La région du chromosome 21 proche du gène SOD1 a émergé comme locus candidat.
Rosen et ses collègues ont ensuite séquencé le gène SOD1 chez les membres de la famille atteints et identifié des mutations faux-sens — des changements d'acides aminés uniques dans la protéine codée — présentes chez les individus atteints et absentes chez les témoins non atteints. Leur article de 1993 dans Science a rapporté 11 mutations différentes dans 13 familles, établissant que les mutations SOD1 étaient une cause de SLA familiale.
Ce qui a suivi au cours des trois décennies suivantes a été un effort intensif pour comprendre comment les mutations SOD1 provoquent la mort des motoneurones, construire des modèles animaux répliquant la maladie, et développer des thérapies pouvant intervenir dans le mécanisme identifié. La souris mutante SOD1, développée en 1994, est devenue le modèle animal le plus utilisé dans la recherche sur la SLA — servant à tester des centaines de composés avant le tofersène.
Ce qu'ils ont découvert
SOD1 (superoxyde dismutase 1) est une enzyme antioxydante qui convertit normalement les radicaux superoxydes nocifs en oxygène et peroxyde d'hydrogène. L'hypothèse initiale de Rosen — que les mutations causaient la SLA en réduisant cette activité enzymatique — s'est avérée erronée, et la correction de cette hypothèse a été l'un des enseignements les plus importants du domaine dans ses débuts.
Des recherches ultérieures ont établi que les mutations SOD1 causent la SLA via un gain de fonction toxique, et non par la perte de l'activité normale de l'enzyme. La protéine mutante se replie de façon anormale, acquiert de nouvelles propriétés toxiques et provoque des dommages via ces propriétés toxiques plutôt que par déficit de la fonction antioxydante. Cela a été démontré le plus directement par l'observation que les souris avec des copies supplémentaires de SOD1 mutant développent une maladie du motoneurone, tandis que les souris totalement dépourvues de SOD1 ne la développent pas — la maladie est causée par la présence de la protéine anormale, et non par l'absence de la protéine normale.
Plus de 200 mutations SOD1 différentes ont maintenant été identifiées, représentant environ 20 % des SLA familiales et environ 2 % de l'ensemble des cas de SLA. Des mutations différentes produisent des trajectoires de maladie différentes — certaines (comme A4V, fréquente en Amérique du Nord) provoquent une progression rapide, d'autres un tableau plus lent qui peut s'étendre sur de nombreuses années.
La protéine SOD1 mal repliée — détectable avec des anticorps spécifiques à la conformation anormale — est trouvée non seulement chez les patients porteurs de mutations SOD1 mais aussi dans un sous-groupe de patients avec SLA sporadique. Cette observation a soulevé la question de savoir si le repliement anormal de SOD1 pourrait contribuer à certains cas de SLA sporadique, et elle a motivé AP-101, un anticorps monoclonal ciblant SOD1 mal replié qui a montré un signal préliminaire dans un essai de Phase 2 chez des patients atteints de SLA avec mutation SOD1 et de SLA sporadique.
Le mécanisme de gain de fonction toxique était précisément ce qui rendait la SLA-SOD1 accessible à une approche par oligonucléotide antisens (OAS). Si la maladie est causée par la présence d'une protéine toxique, alors réduire la production de cette protéine devrait ralentir ou stopper la maladie. Un OAS ciblant l'ARN messager de SOD1 peut réduire sa traduction en protéine, diminuant la charge de SOD1 toxique mal replié dans les motoneurones. C'est le mécanisme du tofersène.
L'essai VALOR de Phase 3 du tofersène a démontré que l'administration intrathécale réduisait la concentration de protéine SOD1 dans le LCR et la chaîne légère des neurofilaments (NfL) plasmatique — un biomarqueur de neurodégénérescence — chez les patients porteurs de mutations SOD1. Le critère de jugement fonctionnel principal n'a pas atteint la significativité statistique dans l'essai principal, mais les données d'extension et l'utilisation présymptomatique dans l'essai ATLAS ont montré des bénéfices fonctionnels. La FDA a approuvé le tofersène (Qalsody) en avril 2023 dans le cadre d'une procédure d'approbation accélérée, sur la base de la réduction du NfL comme critère de substitution raisonnablement susceptible de prédire le bénéfice clinique.
Pourquoi c'est important
Le tofersène est le premier médicament approuvé qui agit en ciblant une cause génétique définie de la SLA. Son approbation, trente ans après la découverte de Rosen en 1993, est la preuve de concept que la stratégie fonctionne : identifier le gène causal, comprendre le mécanisme, supprimer le produit toxique. La même logique stratégique — identification du gène, élucidation du mécanisme, suppression ciblée — est désormais appliquée à C9orf72 et à FUS.
L'histoire de SOD1 a également établi plusieurs éléments aux implications plus larges pour la recherche sur les MNM. Elle a démontré que les modèles animaux construits sur des causes génétiques humaines peuvent soutenir le développement de médicaments sur des décennies. Elle a établi le NfL comme biomarqueur pharmacodynamique de la dégénérescence des motoneurones, désormais utilisé dans les essais sur la SLA et la SLP. Et elle a montré que le sous-typage génétique des patients SLA — identifier la mutation spécifique avant de les inclure dans un essai — est à la fois faisable et nécessaire pour la médecine de précision dans les maladies du motoneurone.
Pour la SLP spécifiquement, l'histoire de SOD1 est un contexte important, mais la pertinence directe est limitée. La SLP n'est presque jamais causée par des mutations SOD1. Les patients atteints de SLP, comme population clinique, sont peu susceptibles de porter des mutations SOD1, et le tofersène n'est pas une thérapie pour la SLP en l'absence d'une telle mutation. La pertinence est structurelle : le tofersène démontre qu'une fois une cible génétique causale identifiée dans une maladie du motoneurone, le chemin de la découverte à la thérapie — bien que long — est navigable. Si une base génétique pour un sous-groupe de SLP adulte était un jour clairement identifiée, l'expérience de SOD1 fournit le modèle.
Limites et mises en garde
La SLA-SOD1 est à certains égards la forme la plus abordable de SLA — un seul gène dominant, un mécanisme toxique bien défini, un modèle murin disponible, une cible thérapeutique claire. Les enseignements qu'elle a apportés peuvent ne pas se généraliser à la SLA-C9orf72, à la SLA sporadique ou à la SLP, où la biologie est plus complexe ou moins bien comprise. De nombreux composés qui prolongeaient la survie dans les souris SOD1 ont complètement échoué dans les essais chez l'humain — un rappel sobre que la translation du modèle au patient n'est pas garantie. L'histoire de SOD1 est une preuve de concept pour la thérapie génique de précision dans les MNM, mais elle ne promet pas qu'un médicament similaire fonctionnera pour toutes les formes de la maladie.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
Le mécanisme OAS du tofersène est la même classe de médicament en développement contre C9orf72, et le biomarqueur pharmacodynamique qu'il a validé — le NfL plasmatique — est désormais un critère de jugement standard dans les essais sur les maladies du motoneurone, y compris la SLP. La pathologie TDP-43 apparaît chez les patients SLA-SOD1 malgré la cause génétique distincte, illustrant comment de multiples voies génétiques convergent vers des processus en aval qui se chevauchent. Pour un bilan de l'état actuel des thérapies ciblant les gènes, incluant le tofersène et les OAS en développement, voir la page Traitements expérimentaux. Pour savoir comment le cadre de la recherche génétique s'applique aux patients atteints de SLP, y compris la question de qui devrait envisager un test génétique, voir le guide patient Génétique et le hub Recherche génétique.
Citation
Rosen DR, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature. 1993;362(6415):59–62. doi:10.1038/362059a0
Miller TM, et al. Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine. 2022;387(12):1099–1110. doi:10.1056/NEJMoa2204705