Génétique de la SLP (et de la SLA)

La SLP de l'adulte est très majoritairement sporadique — la grande majorité des personnes diagnostiquées n'ont pas d'antécédents familiaux de SLP ni de maladie du motoneurone apparentée, et aucune mutation génétique causale n'est identifiée. La SLP juvénile est une entité différente : elle est causée par des mutations du gène ALS2 (qui code la protéine alsine) et suit un mode de transmission autosomique récessif. Il existe également une frontière génétique avec la paraplégie spastique héréditaire (PSH), qui peut produire un tableau clinique identique et possède de nombreuses causes génétiques identifiables.

Génétique de la SLP : ce que l'on sait

La plupart des patients adultes atteints de SLP ont une maladie sporadique. La base génétique dans ces cas est en grande partie indéterminée. Les études de séquençage du génome entier (SGE) commencent à changer cela : une analyse SGE de 2025 sur des patients atteints de SLP (Manini et al., UNIMI) a identifié des variants potentiellement pertinents pour la dégénérescence du motoneurone central qui n'avaient pas été associés précédemment à la SLP. Ces travaux sont préliminaires — les variants identifiés sont des candidats, pas des causes confirmées — mais ils établissent l'infrastructure pour de futures découvertes génétiques dans la SLP.

Certains patients adultes atteints de SLP portent des variants associés à la SLA, notamment des expansions de répétitions C9orf72 et des variants SOD1. Ce chevauchement soutient l'idée que la SLP et la SLA pourraient partager une architecture génétique dans un sous-groupe de cas, même lorsque leur présentation clinique est très différente.

La SLP juvénile (SLPJ) — à début dans l'enfance ou l'adolescence — est causée par des mutations du gène ALS2. ALS2 code l'alsine, une protéine impliquée dans le trafic endosomal dans les motoneurones. La SLPJ suit un mode autosomique récessif : les deux copies d'ALS2 portent une mutation, et les parents sont généralement porteurs sans symptômes. Les tests génétiques pour ALS2 confirment le diagnostic dans les cas à début juvénile.

Les tests génétiques dans la SLP de l'adulte sont utiles pour : (1) exclure ou identifier des variants associés à la SLA qui pourraient avoir des implications thérapeutiques ou pour les essais ; (2) distinguer la SLP de la paraplégie spastique héréditaire, qui a de nombreuses causes génétiques identifiables (gènes SPG) et un pronostic différent ; et (3) informer les membres de la famille si un variant pertinent est trouvé. Un conseil génétique avant et après les tests est recommandé.

Génétique de la SLA — pour le contexte

La SLA a un paysage génétique substantiellement différent de celui de la SLP. Comprendre la génétique de la SLA est pertinent pour les patients atteints de SLP parce qu'ils sont souvent pris en charge dans des centres SLA, parce que certains variants génétiques se chevauchent, et parce que la recherche sur la SLA produit de plus en plus des traitements qui pourraient finalement s'étendre à la SLP. Les sections ci-dessous décrivent les principaux gènes de la SLA.

SLA familiale et sporadique

Environ 90 à 95 % des cas de SLA sont sporadiques — ils surviennent sans antécédents familiaux clairs, et la cause dans un cas individuel est inconnue. Les 5 à 10 % restants sont familiaux, ce qui signifie qu'il existe une mutation génétique identifiable qui peut être héritée par les proches biologiques.

Cependant, cette distinction est moins nette qu'il n'y paraît. Environ 10 % des personnes atteintes de SLA apparemment sporadique portent une mutation génétique contribuant à leur maladie — ce qui signifie qu'elles avaient un changement génétique sans le savoir ou sans que des membres de leur famille aient été diagnostiqués. Les tests génétiques identifient ces mutations, ce qui a des implications pour leur propre traitement (tofersène pour les mutations SOD1) et pour leurs proches.

Les principaux gènes de la SLA

C9orf72

C9orf72 est la cause génétique la plus fréquente de SLA familiale et de démence frontotemporale (DFT) familiale dans le monde. La mutation est une expansion de répétitions hexanucléotidiques — une répétition anormalement grande d'une séquence d'ADN de six lettres dans le gène C9orf72. Les individus normaux ont moins de 30 répétitions ; les personnes atteintes de SLA ou de DFT causées par cette mutation en ont souvent des centaines à des milliers.

Les mutations C9orf72 représentent environ 40 % de la SLA familiale et environ 5 à 10 % de la SLA sporadique. Elles sont plus fréquentes dans les populations européennes que dans d'autres groupes ethniques. Les personnes atteintes de SLA C9orf72 présentent un risque plus élevé de modifications cognitives et comportementales (spectre SLA-DFT).

SOD1

SOD1 (superoxyde dismutase 1) a été le premier gène de la SLA découvert, identifié en 1993. Il code une protéine qui protège les cellules contre le stress oxydatif. Les mutations de SOD1 provoquent un gain de fonction toxique — la protéine mutante se replie incorrectement et forme des agrégats qui endommagent les motoneurones.

Les mutations SOD1 représentent environ 20 % de la SLA familiale et 2 % des cas de SLA sporadique. Elles sont la cible du tofersène, la première thérapie génique ciblée pour la SLA. Si vous avez un diagnostic de SLA, connaître votre statut SOD1 est important pour l'éligibilité au traitement.

TDP-43 (TARDBP)

TDP-43 est une protéine de liaison à l'ARN qui réside normalement dans le noyau cellulaire mais se délocalise et forme des agrégats dans le cytoplasme dans la SLA et la plupart des cas de DFT. Bien que les mutations dans le gène TARDBP codant TDP-43 soient relativement rares comme cause génétique de la SLA (environ 3 % de la SLA familiale), les agrégats pathologiques de la protéine sont retrouvés dans environ 97 % de tous les cas de SLA — faisant de la pathologie TDP-43 la signature la plus fréquente de la maladie, même chez les personnes sans mutation génétique TDP-43.

FUS

FUS (Fused in Sarcoma) est une autre protéine de liaison à l'ARN. Les mutations FUS causent environ 4 % de la SLA familiale et tendent à être associées à un début plus précoce — parfois chez des patients dans la vingtaine ou la trentaine. La SLA-FUS est l'une des cibles des approches de thérapie génique actuellement en développement clinique précoce.

Autres gènes

Plus de 40 gènes ont été associés au risque ou à la causalité de la SLA. Parmi les plus importants sur le plan clinique : UBQLN2, OPTN, VCP, NEK1, TBK1, ANG, SETX et ATXN2 (un modificateur de la SLA plutôt qu'une cause directe). Chacun a des fréquences, des modes de transmission et des implications cliniques différents.

SLA et démence frontotemporale — Le lien génétique

Le chevauchement entre la SLA et la DFT n'est pas seulement clinique — il est génétique et pathologique. L'expansion de répétitions C9orf72 peut causer soit la SLA, soit la DFT, soit un syndrome SLA-DFT combiné au sein d'une même famille. Cette base génétique commune a conduit au concept d'un spectre de maladie SLA-DFT, unifié par la pathologie C9orf72 et TDP-43.

Comprendre ce lien est important parce que : (1) les membres de la famille d'une personne atteinte de SLA C9orf72 peuvent être à risque soit de SLA soit de DFT ; et (2) le dépistage cognitif chez les patients atteints de SLA, notamment ceux porteurs de C9orf72, est essentiel.

Tests génétiques — Qui devrait les envisager

Les tests génétiques sont maintenant recommandés pour tous les patients nouvellement diagnostiqués avec la SLA, indépendamment des antécédents familiaux. Les raisons incluent :

• Le tofersène n'est disponible que pour la SLA-SOD1 — les tests identifient les patients éligibles
• L'éligibilité aux essais cliniques dépend souvent du profil génétique
• L'essai ATLAS pour la SLA-SOD1 présymptomatique nécessite l'identification des porteurs SOD1 avant le début des symptômes
• Les membres de la famille peuvent bénéficier de connaître leur statut génétique
• Comprendre la cause génétique aide à contextualiser les symptômes cognitifs et comportementaux

Les tests génétiques pour la SLA doivent s'accompagner d'un conseil génétique — à la fois avant les tests (pour comprendre ce que les résultats peuvent signifier) et après (pour interpréter les résultats et discuter des implications pour les membres de la famille). Ceci est particulièrement important pour les cas familiaux ou lorsqu'une mutation causale est trouvée.

Les principaux centres de recherche sur la SLA et l'ALS Association peuvent faciliter l'accès aux tests génétiques et au conseil. De nombreux tests génétiques spécifiques à la SLA sont maintenant pris en charge par les assurances lorsqu'ils sont prescrits avec un diagnostic de SLA.

Biomarqueurs — Ce qu'ils mesurent et pourquoi ils sont importants

Au-delà des tests génétiques, la chaîne légère des neurofilaments (NfL) est devenue le biomarqueur clinique le plus important dans la SLA. Le NfL est une protéine structurale libérée dans le sang et le liquide céphalorachidien lorsque les neurones sont endommagés. Dans la SLA, les taux de NfL sont élevés et corrèlent avec la sévérité de la maladie et le taux de progression.

Le NfL est utilisé cliniquement pour :

• Appuyer le diagnostic de SLA, notamment dans les cas ambigus
• Suivre l'activité de la maladie dans le temps
• Surveiller la réponse au tofersène (les taux de NfL diminuent significativement avec le traitement par tofersène, ce qui a constitué la base de l'approbation accélérée de la FDA)
• Identifier la progression de la maladie présymptomatique dans la SLA génétique (comme dans l'essai ATLAS)

Le dosage du NfL est de plus en plus disponible en pratique clinique, bien qu'il ne soit pas encore universellement standardisé. Demandez à votre neurologue s'il est pertinent pour votre prise en charge.

Perspectives d'avenir

La médecine génomique pour la SLA progresse plus vite qu'à aucun moment précédent dans l'histoire de la maladie. Le succès du tofersène pour la SLA-SOD1 a ouvert la voie à une vague d'approches ciblant les gènes C9orf72, FUS et d'autres causes génétiques. L'objectif plus large — développer des traitements qui s'attaquent à la pathologie TDP-43 quel que soit le statut génétique — bénéficierait à la majorité des patients atteints de SLA sans mutation génétique identifiée.