Expansion hexanucléotidique C9orf72 — Découverte et mécanisme
À l'automne 2011, deux groupes de recherche indépendants ont publié simultanément ce qui allait devenir l'une des découvertes génétiques les plus importantes de l'histoire de la recherche sur les maladies neurodégénératives. Une séquence répétitive — une unité de six lettres d'ADN répétée des centaines ou des milliers de fois là où elle ne devrait apparaître que quelques fois — dans un gène appelé C9orf72 s'est avérée être la cause connue la plus fréquente à la fois de la SLA familiale et de la démence frontotemporale familiale. La découverte n'a pas seulement ajouté un gène à une liste. Elle a restructuré le paysage conceptuel des maladies du motoneurone.
Ce qu'ils ont fait
Les deux équipes de recherche — l'une dirigée par Rosa Rademakers et ses collègues à la Mayo Clinic (DeJesus-Hernandez et al.), l'autre par Alan Renton et ses collègues aux National Institutes of Health (Renton et al.) — étudiaient des formes familiales de SLA et de démence frontotemporale. Un sous-groupe de familles atteintes présentait une maladie cartographiée sur le chromosome 9, mais la mutation spécifique responsable avait échappé aux chercheurs pendant des années. Le variant causal n'était pas une mutation ponctuelle, une délétion ou une insertion standard — c'était une expansion de répétition, une classe de mutation techniquement difficile à détecter et à caractériser.
Les deux équipes ont appliqué une analyse de liaison pangénomique, un séquençage du génome entier et des tests de validation ciblés aux familles présentant une SLA-DFT liée au chromosome 9. L'expansion de répétition — un motif hexanucléotidique GGGGCC dans le premier intron de C9orf72 — était présente chez les individus atteints et absente ou à faible nombre de copies chez les témoins non atteints. Les individus sains portent généralement moins de 30 répétitions ; les individus atteints en portent des centaines à des milliers.
Les deux études ont été publiées côte à côte dans le même numéro de Neuron. La découverte simultanée indépendante — par deux groupes différents, utilisant des cohortes de patients et des approches analytiques qui se chevauchent mais restent distinctes — a constitué une réplication immédiate et solide du résultat.
Ce qu'ils ont découvert
L'expansion de répétition hexanucléotidique GGGGCC dans le premier intron de C9orf72 est la cause génétique unique la plus fréquente de SLA familiale identifiée à ce jour. Elle est responsable d'environ 40 % des SLA familiales dans les populations d'ascendance nord-européenne. C'est également la cause génétique connue la plus fréquente de démence frontotemporale familiale. Cette seule découverte a expliqué plus de SLA familiales que tous les gènes SLA précédemment connus réunis.
L'expansion produit la maladie via au moins trois mécanismes proposés, qui ne s'excluent pas mutuellement et peuvent tous contribuer simultanément. Premièrement, la répétition expansée est transcrite en longs ARN répétitifs qui forment des structures en épingles à cheveux et séquestrent des protéines de liaison à l'ARN, perturbant le métabolisme normal de l'ARN — un effet perte de fonction sur les protéines qui interagiraient normalement avec ces séquences. Deuxièmement, l'ARN de répétition subit une traduction non-AUG associée aux répétitions (RAN), produisant des protéines dipeptidiques répétées (PDR) — poly-GA, poly-GR, poly-PR, poly-GP et poly-PA — qui sont toxiques pour les neurones, en particulier à des concentrations élevées. Troisièmement, la réduction de l'expression de la protéine C9orf72 elle-même (haploinsuffisance) pourrait altérer les mécanismes cellulaires d'élimination des déchets.
La découverte a également unifié deux maladies qui semblaient auparavant distinctes. La SLA et la démence frontotemporale (DFT) — une forme de démence affectant la personnalité, le comportement et les fonctions exécutives — avaient longtemps été observées comme coexistant chez certains patients et certaines familles. L'expansion C9orf72 a expliqué pourquoi : les deux maladies peuvent résulter de la même mutation génétique sous-jacente, et elles représentent différents points d'un spectre de maladie partagé. Ce spectre SLA-DFT est désormais central dans la façon dont le domaine appréhende les deux maladies.
Les protéines PDR toxiques, en particulier poly-GP, peuvent être mesurées dans le liquide céphalorachidien comme biomarqueurs pharmacodynamiques — une lecture directe permettant de savoir si un traitement réduit la production de l'espèce toxique. Les thérapies par oligonucléotides antisens (OAS) ciblant C9orf72 ont utilisé les taux de poly-GP dans le LCR comme critère de jugement principal dans les essais précoces.
Pourquoi c'est important
Cette découverte a déclenché une décennie de recherche sur la toxicité médiée par l'ARN et la biologie des PDR qui se poursuit aujourd'hui. Elle a produit plusieurs cibles thérapeutiques — l'ARN expansé, les protéines PDR et la protéine C9orf72 elle-même — et a conduit à des programmes d'oligonucléotides antisens (OAS) visant à silencer l'allèle de répétition expansée. Des médicaments ciblant C9orf72 (BIIB078, WVE-004) sont entrés en essais cliniques, suivant la même stratégie OAS qui a finalement produit le tofersène pour la SLA-SOD1.
Pour la communauté de recherche sur les MNM au sens large, la découverte C9orf72 a démontré que des causes génétiques communes de maladies apparemment sporadiques pouvaient encore être trouvées — que l'ère des grandes découvertes en génétique SLA n'était pas terminée avec l'identification de SOD1. Elle a également consolidé la vision que la SLA et la DFT ne sont pas liées par coïncidence mais sont biologiquement connectées, ce qui a influencé la conception des essais cliniques, la sélection des patients et la façon dont les symptômes cognitifs et comportementaux sont évalués chez les patients atteints de SLA.
Ce que cela signifie pour la SLP
C9orf72 n'est pas une cause majeure de SLP. L'expansion hexanucléotidique a parfois été rapportée chez des patients atteints de SLP — elle apparaît dans des séries de cas d'individus présentant une SLP apparente, y compris dans une revue des considérations pour les essais thérapeutiques dans la SLP. Mais elle n'est pas surreprésentée dans les cohortes SLP comme elle l'est dans la SLA familiale, et elle n'est pas considérée comme une cause principale du phénotype SLP.
Cette distinction est importante. La SLA à C9orf72 peut être à prédominance du motoneurone central, et un patient portant l'expansion et présentant des signes spastiques lentement progressifs pourrait recevoir un diagnostic clinique de SLP avant que l'expansion ne soit identifiée. Trouver C9orf72 chez un patient étiqueté SLP recadrerait le cas comme une MNM associée à C9orf72 avec phénotype à prédominance du motoneurone central — une distinction significative pour le conseil génétique (hérédité autosomique dominante, risque de 50 % pour les parents du premier degré) et potentiellement pour l'éligibilité aux thérapies.
C'est l'une des raisons pour lesquelles un test génétique — incluant spécifiquement l'analyse de l'expansion de répétition C9orf72 — mérite d'être envisagé chez les patients atteints de SLP présentant des antécédents familiaux, un début plus jeune, ou des changements cognitifs ou comportementaux concomitants. Le rendement chez les adultes avec SLP sporadique non sélectionnée est faible, mais dans le bon contexte clinique, trouver une expansion C9orf72 change entièrement le diagnostic et le tableau de risque de la famille.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
L'histoire de C9orf72 se comprend mieux en parallèle avec l'histoire de SOD1 — ensemble, elles représentent les deux forces génétiques dominantes dans la recherche sur la SLA, l'une produisant un problème de repliement protéique (SOD1) et l'autre produisant un ARN toxique et des protéines PDR (C9orf72). Les deux ont permis des programmes de médicaments à base d'OAS ; la SLA-SOD1 a déjà abouti à un traitement approuvé (tofersène), tandis que les OAS ciblant C9orf72 restent en essais. Le lien avec TDP-43 est également important : la plupart des patients SLA-C9orf72 présentent une pathologie TDP-43 malgré la mutation primaire distincte, illustrant comment de multiples causes génétiques convergent vers la même protéine pathologique en aval. Pour le paysage génétique global de la SLP, le hub Recherche génétique fournit le contexte expliquant pourquoi C9orf72 est dominant dans la SLA mais joue un rôle mineur dans la SLP. Pour les thérapies expérimentales incluant celles ciblant C9orf72, voir la page Traitements expérimentaux.
Citation
DeJesus-Hernandez M, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron. 2011;72(2):245–256. doi:10.1016/j.neuron.2011.09.011
Renton AE, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron. 2011;72(2):257–268. doi:10.1016/j.neuron.2011.09.010