Scirocco et al. 2025 — Vers des essais thérapeutiques dans la sclérose latérale primitive
C'est l'article qu'on lit avant de concevoir un essai clinique sur la SLP en 2025. Scirocco et ses collègues de la Mayo Clinic ont synthétisé tout ce que le domaine sait sur l'histoire naturelle de la SLP, les mesures de résultats et les biomarqueurs, puis ont mis tout cela en regard de ce qu'un essai thérapeutique rigoureux exigerait réellement. Le résultat est à la fois une revue, une analyse des lacunes et une feuille de route. Si vous voulez comprendre où en est la recherche sur la SLP et ce qui doit se passer avant qu'un essai thérapeutique devienne réalisable, c'est le document de référence.
Ce qu'ils ont fait
Il s'agit d'un article de revue complet, pas d'une étude de données primaires. Scirocco et ses collègues de la Mayo Clinic ont conduit une synthèse structurée de la littérature sur l'histoire naturelle de la SLP, le développement des mesures de résultats, et la recherche sur les biomarqueurs — le tout abordé à travers une seule question organisatrice : de quoi le domaine a-t-il besoin avant qu'un essai thérapeutique significatif dans la SLP puisse être mené ?
La revue couvre la base de preuves d'histoire naturelle (incluant la cohorte NEALS 2006, les cohortes européennes ultérieures, et l'étude d'histoire naturelle de la SLP en cours), l'évolution des mesures de résultats fonctionnels (de l'ALSFRS-R au PLSFRS), l'état actuel des biomarqueurs liquidiens et d'imagerie, et les défis logistiques spécifiques que pose la SLP pour la conception des essais cliniques — notamment la lenteur de progression de la maladie, qui rend les critères cliniques difficiles à détecter sur des durées d'essai réalisables.
Ce qu'ils ont découvert
Résumé de l'histoire naturelle
L'espérance de vie dans la SLP est prévue comme quasi normale. Les symptômes débutent dans les membres inférieurs dans 56 à 84 % des cas. Le taux annuel moyen de déclin fonctionnel sur l'ALSFRS-R est d'environ 1,6 point par an (d'après les données du NEALS Consortium — 250 patients, 15 ans). La cohorte Oxford SCNI plus récente (Lester 2025) a trouvé une survie médiane depuis l'apparition des symptômes de 23,1 ans et un âge médian au décès de 79,5 ans contre une référence populationnelle de 81,9 ans — une espérance de vie quasi normale confirmée dans une cohorte européenne indépendante.
La revue note que seulement 10 % des patients SLP ont nécessité une gastrostomie et 6 % une ventilation non invasive (VNI) — la grande majorité conserve la déglutition et la fonction respiratoire tout au long de leur vie. Le handicap se concentre dans la fonction motrice des membres, en particulier la marche et l'équilibre.
Pathologie extra-motrice
L'une des découvertes cliniquement les plus significatives synthétisées dans cette revue est que la SLP n'est plus décrite avec précision comme une « maladie purement à motoneurone central (supérieur) ». La neuroimagerie révèle de plus en plus une pathologie extra-motrice dans les régions frontotemporales, cérébelleuses, thalamiques et sous-corticales. Cela remet en question la conceptualisation historique de la SLP et a des implications pour comprendre pourquoi des symptômes cognitifs et comportementaux surviennent chez un sous-groupe de patients. Les futurs essais cliniques devront peut-être évaluer des critères d'évaluation non moteurs.
Mesures de résultats
L'ALSFRS-R présente des limites pour la SLP : il comprend des sous-échelles pour la fonction respiratoire et la déglutition qui sont rarement affectées, comprimant la plage mesurable du déclin. Le PLSFRS (PLS Functional Rating Scale) a été développé pour y remédier. La revue Scirocco identifie le PLSFRS comme la mesure de résultat primaire la plus prometteuse pour les futurs essais SLP, tout en reconnaissant que sa sensibilité et sa différence minimale cliniquement importante nécessitent encore une validation plus poussée dans une cohorte prospective — ce qui est l'un des objectifs du PNHS en cours.
Biomarqueurs
La revue identifie la chaîne légère des neurofilaments (NfL) comme le biomarqueur le plus prometteur pour les essais SLP, soutenu par la découverte du PNHS selon laquelle le NfL de base prédit significativement le déclin du PLSFRS (p = 0,001). Cela positionne le NfL comme facteur de stratification candidat et potentiellement comme critère de substitution — crucial pour la conception des essais quand les critères cliniques s'accumulent lentement. Les marqueurs IRM (signal du faisceau corticospinal, épaisseur du cortex moteur) sont décrits comme complémentaires mais pas encore prêts pour les essais.
Défis de conception des essais
La revue est explicite sur le problème central : la SLP décline lentement, ce qui signifie qu'un essai dimensionné pour détecter un effet thérapeutique sur le déclin fonctionnel nécessite soit de très grandes tailles d'échantillon, soit de très longues périodes de suivi, soit des critères d'évaluation biomarqueurs sensibles pouvant se substituer aux critères cliniques. Aucun de ces éléments n'est facilement disponible — la SLP est rare (1 à 4 % de la maladie du motoneurone), les biomarqueurs sont validés dans la SLA mais moins dans la SLP spécifiquement, et aucun médicament candidat n'a encore atteint la Phase 2 dans la SLP.
Les auteurs identifient l'absence de traitements modificateurs de la maladie comme le besoin non satisfait le plus pressant dans les soins de la SLP. Aucun traitement n'a démontré pouvoir ralentir la progression de la SLP. Les médicaments approuvés pour la SLA (riluzole, édaravone, AMX0035, tofersène) n'ont pas été testés dans des essais cliniques sur la SLP.
Pourquoi c'est important
Cette revue fonctionne comme le document de consensus actuel du domaine. Tout chercheur concevant un essai SLP en 2025 ou 2026 citerait cet article pour justifier son choix de mesure de résultat, son approche de stratification des patients, et sa décision sur les biomarqueurs à collecter. C'est la synthèse la plus complète de la base de preuves sur la SLP disponible.
Pour les patients et les familles, l'implication la plus importante est que le domaine dispose désormais d'une carte claire de ce qui manque et de ce qui doit se passer. Le PLSFRS nécessite une validation supplémentaire. Le NfL nécessite des données prospectives spécifiques à la SLP (en cours dans le PNHS). Des médicaments candidats doivent être identifiés et testés. La revue Scirocco ne promet pas qu'un essai est imminent, mais elle démontre que les bases pour un tel essai sont délibérément posées.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
Cette revue s'appuie explicitement sur Gordon 2006 comme référence d'histoire naturelle. Les données prospectives qu'elle réclame sont générées par l'étude PNHS Mayo Clinic. Les données sur le biomarqueur NfL qu'elle met en avant sont couvertes en profondeur dans la page des études sur les biomarqueurs NfL. Les critères diagnostiques qu'elle suppose tout au long sont les critères de consensus de 2020. Pour ce que le tableau de préparation aux essais signifie pour les patients aujourd'hui, voir Essais cliniques et la page de pronostic.
Citation
Scirocco C, et al. Toward therapeutic trials in primary lateral sclerosis. ALS and Frontotemporal Degeneration. 2025. Taylor & Francis (Tandfonline). doi:10.1080/21678421.2025.XXXXXX