Chaîne légère des neurofilaments (NfL) comme biomarqueur dans la SLP — ensemble des preuves
La chaîne légère des neurofilaments est ce qui se rapproche le plus, pour la SLP, d'une mesure objective et sanguine de la neurodégénérescence. Elle ne diagnostique pas la SLP — elle n'est spécifique ni à la SLP ni à aucune maladie particulière. Mais lorsque les axones dégénèrent, la NfL est libérée dans le liquide céphalorachidien puis dans le sang, où elle peut être mesurée. Dans la SLA, cette mesure a été validée de façon approfondie comme marqueur de l'activité de la maladie et du pronostic. Dans la SLP, les preuves sont encore précoces mais croissantes. Le résultat le plus important à ce jour : dans la PLS Natural History Study (Mayo Clinic), la NfL sérique de base a prédit le taux de déclin fonctionnel au cours de l'année suivante avec une valeur p de 0,001.
Ce qu'est la NfL
Les neurofilaments sont des protéines structurelles qui forment l'échafaudage interne (cytosquelette) des axones neuronaux. La chaîne légère (NfL) est l'un des composants de cet échafaudage. Lorsqu'un axone est endommagé ou meurt — quelle qu'en soit la cause, y compris la maladie du motoneurone, un traumatisme crânien, la sclérose en plaques ou le vieillissement normal — la NfL est libérée. Elle passe d'abord dans le liquide céphalorachidien (LCR), puis diffuse dans la circulation sanguine, où elle peut être mesurée par des dosages hautement sensibles.
Le développement technologique clé qui a rendu la NfL sanguine cliniquement utile est la plateforme Simoa (single molecule array immunoassay), capable de détecter des protéines à des concentrations des milliers de fois inférieures à ce que permettent les immunodosages conventionnels. Chez les adultes sains, la NfL circulante est à de très faibles concentrations (environ 5–15 pg/mL, variant avec l'âge) ; en cas de maladie neurologique, elle augmente — parfois de façon spectaculaire.
Une mise en garde importante : la NfL n'est pas spécifique. Elle augmente quelle que soit la cause de la lésion neuronale. L'âge et l'IMC influencent les valeurs de base. Elle ne permet pas de distinguer la SLP de la SLA, ni d'autres pathologies neurologiques. Sa valeur ne réside pas dans un rôle de test diagnostique, mais dans celui d'une mesure du taux de neurodégénérescence — l'importance des lésions axonales en cours et leur rapidité d'évolution.
La NfL dans la SLA : la base de preuves établie
Les preuves concernant la NfL dans la SLA sont nettement plus développées que dans la SLP, et les données sur la SLA constituent le socle sur lequel les chercheurs en SLP s'appuient.
Dans la SLA, la NfL sérique atteint en moyenne environ 81,49 ± 47,06 pg/mL contre 9,21 ± 3,05 pg/mL chez les témoins sains (p < 0,001), mesurée par Simoa (Correlation Analysis of Serum NfL in ALS, Scientific Reports 2025). Cette élévation d'environ 9 fois dans la SLA rend la NfL très sensible pour distinguer les patients SLA des individus sains, bien qu'elle ne permette pas de les distinguer d'autres pathologies neurologiques avec atteinte axonale.
Fait crucial, la NfL est corrélée avec la vitesse de progression de la SLA. Les progresseurs rapides — patients dont le déclin sur l'ALSFRS-R est rapide — ont des taux plasmatiques et dans le LCR de NfL plus élevés que les progresseurs lents (Frontiers Aging Neuroscience 2021). La corrélation avec le taux de progression de la maladie (pente ALSFRS-R) a été documentée dans plusieurs cohortes indépendantes (Poesen & Van Damme, Frontiers 2019 ; Gagliardi, IJMS 2019). Des données issues d'une cohorte de population de la TU Munich ont confirmé que la NfL est valable comme biomarqueur pronostique individuel dans les populations SLA du monde réel, pas seulement dans des cohortes académiques sélectionnées (Annals of Neurology).
Tofersène : validation réglementaire de la NfL comme critère d'évaluation
L'étape réglementaire la plus importante pour la NfL dans la maladie du motoneurone a été l'approbation par la FDA du tofersène (Biogen) pour la SLA-SOD1 en 2023. Le tofersène est un oligonucléotide antisens (OAS) qui réduit la production de la protéine SOD1 mutante. L'essai clinique a démontré que le tofersène réduisait significativement la NfL plasmatique — et la FDA a accepté cela comme un critère pharmacodynamique significatif, contribuant à l'approbation. Cela a établi la NfL comme un biomarqueur que les agences réglementaires prendront en compte lors de l'évaluation des traitements de la maladie du motoneurone. Pour tout futur essai sur la SLP, ce précédent est important : un médicament qui réduit la NfL chez les patients SLP disposerait d'un argument bien établi pour l'acceptation réglementaire.
La NfL dans la SLP : les preuves clés
PNHS Mayo Clinic 2025 — la découverte de référence
La PLS Natural History Study (Mayo Clinic / Johns Hopkins, publiée dans Annals of Neurology en septembre 2025) a recruté 76 participants atteints de SLP confirmée ou probable et a mesuré la NfL sérique au moment de l'inclusion. Les participants ont ensuite été suivis de manière prospective avec des évaluations PLSFRS.
Le résultat : le taux de NfL sérique de base était significativement associé au taux de déclin du PLSFRS au cours de l'année suivante (p = 0,001). Les patients présentant une NfL plus élevée à l'inclusion déclinaient plus rapidement sur le PLSFRS au cours des 12 mois suivants.
C'est la preuve la plus directe et spécifique à la SLP de la valeur pronostique de la NfL. Elle démontre qu'une simple prise de sang au moment du diagnostic prédit, avec une signification statistique, la vitesse de déclin d'un patient au cours de l'année suivante. Les implications sont concrètes :
- Pour les patients : La NfL au diagnostic pourrait, à terme, servir au conseil pronostique — permettant de savoir si un patient est susceptible d'être un progresseur plus rapide ou plus lent par rapport à la moyenne SLP.
- Pour les essais cliniques : La NfL de base peut stratifier les patients en progresseurs rapides et lents, réduisant la variance qui masque les effets des traitements et permettant des essais plus petits et plus efficaces.
- Comme critère d'évaluation : Si un traitement réduit la NfL chez les patients SLP, cette réduction devrait — d'après la corrélation p=0,001 — se traduire par un déclin fonctionnel plus lent. Cela fait de la NfL un candidat comme critère de substitution pour les futurs essais sur la SLP.
Preuves antérieures issues de cohortes de population
Avant le résultat de la PNHS, des études de population avaient validé la NfL spécifiquement dans la SLA (Forgrave et al. et la cohorte de population de la TU Munich avaient confirmé les performances diagnostiques et pronostiques dans les populations SLA du monde réel). Dans la SLP spécifiquement, les données biospécimens des cohortes antérieures étaient limitées — les patients SLP étaient inclus dans certains registres SLA mais rarement en nombre suffisant pour une analyse NfL propre à la SLP. La PNHS a été la première étude dimensionnée pour examiner la NfL comme biomarqueur pronostique spécifiquement dans la SLP.
Mesure et valeurs de référence
La NfL sanguine est mesurée par Simoa à partir d'échantillons de sérum ou de plasma. Les valeurs de référence chez les adultes sains sont ajustées à l'âge : la NfL augmente d'environ 2–3 % par an avec le vieillissement normal, ce qui signifie qu'une personne de 75 ans a une NfL de base plus élevée qu'une personne de 45 ans même sans maladie neurologique. Des bases de données de référence ajustées à l'âge et à l'IMC ont été développées et validées (Nat Rev Neurol) et constituent un préalable à toute interprétation clinique significative. Sans ajustement à l'âge, l'élévation de la NfL chez un patient SLP plus âgé serait partiellement attribuée au vieillissement normal plutôt qu'à la maladie.
La NfL dans le LCR peut également être mesurée et est souvent plus sensible que la NfL sérique pour détecter une pathologie du système nerveux central, mais nécessite une ponction lombaire — une contrainte pour la surveillance de routine. La NfL sérique à partir d'une simple prise de sang est désormais la norme pour les usages cliniques et de recherche.
Limites et incertitudes dans la SLP
Plusieurs questions restent ouvertes spécifiquement dans la SLP. Les taux de NfL dans la SLP pourraient être inférieurs à ceux de la SLA (compte tenu du taux plus lent de neurodégénérescence dans la SLP), pouvant s'approcher de la limite d'interprétabilité clinique lorsque la maladie est stable. La relation entre la NfL et les résultats fonctionnels à long terme (5-10 ans) dans la SLP n'a pas été établie — le résultat de la PNHS concerne des résultats à 1 an. Des valeurs de référence ajustées à l'âge, validées spécifiquement pour les populations SLP, n'existent pas encore. Et la NfL ne peut pas distinguer la SLP de la SLA ni d'autres affections du motoneurone central — son rôle est pronostique, non diagnostique.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
Le résultat clé sur la NfL dans la SLP provient de l' étude PNHS Mayo Clinic. Le rôle de la NfL dans le paysage plus large des biomarqueurs — aux côtés de la pNfH et du GFAP — est couvert sur la page centrale des biomarqueurs et la page du panel multi-biomarqueurs. La revue Scirocco 2025 identifie la NfL comme le biomarqueur candidat le plus important pour la conception des essais SLP. La façon dont la NfL et d'autres tests contribuent au diagnostic est abordée sur la page Diagnostic.
Études clés citées
PLS Natural History Study Group. Primary lateral sclerosis natural history study: PLSFRS and
NfL findings. Annals of Neurology. September 2025.
Correlation Analysis of Serum NfL and GFAP in ALS. Scientific Reports. 2025.
Poesen K, Van Damme P. Diagnostic and prognostic performance of neurofilaments in ALS.
Frontiers in Neurology. 2019.
Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders — towards clinical application.
Nature Reviews Neurology. [référence de référence pour la validation Simoa et les valeurs de référence]
FDA approval of tofersen (Qalsody) for SOD1-ALS including NfL pharmacodynamic endpoint. 2023.