Pridopidine PREVAiLS Phase 3 — Agoniste du récepteur sigma-1 pour la SLA
La pridopidine est un agoniste oral sélectif du récepteur sigma-1 (S1R) développé par Prilenia Therapeutics et Ferrer pour la SLA. Après un résultat mitigé dans l'essai de plateforme HEALEY sur la SLA — le critère d'évaluation principal n'a pas été atteint dans la population complète, mais un sous-groupe de patients atteints de SLA précoce à progression rapide a montré un ralentissement de 32 % du déclin fonctionnel — la FDA a autorisé un essai de Phase 3 dédié ciblant précisément ce sous-groupe. PREVAiLS (PRidopidine's Effect on VentilAtion In ALS patients study) a inclus son premier participant en avril 2026. Avec jusqu'à 500 patients dans 60 centres répartis dans 13 pays, il s'agit selon les déclarations du seul essai pivot de Phase 3 sur la SLA en cours de recrutement.
Mécanisme d'action : activation du récepteur sigma-1
Le récepteur sigma-1 (S1R) est une protéine chaperonne intracellulaire située à l'interface entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries. Il joue un rôle dans l'homéostasie calcique cellulaire, la fonction mitochondriale, les réponses au stress du RE, et le traitement des protéines mal repliées — autant de mécanismes impliqués dans la vulnérabilité et la mort des motoneurones dans la SLA.
La pridopidine agit comme agoniste sélectif du récepteur sigma-1. Dans des modèles précliniques de SLA, l'activation du S1R a montré une protection des motoneurones contre le stress du RE, une réduction de l'agrégation des protéines, et une amélioration de la fonction mitochondriale. Le médicament est biodisponible par voie orale et franchit la barrière hématoencéphalique, atteignant dans le SNC des concentrations cohérentes avec une occupation thérapeutique du S1R.
Le mécanisme de la pridopidine n'est pas spécifique à une mutation — il ne cible pas SOD1, C9orf72, FUS, ni aucune autre cause génétique spécifique de la SLA. Il cible une voie générale de réponse au stress cellulaire largement impliquée dans la maladie du motoneurone. Cela le rend potentiellement pertinent pour la SLA sporadique et, en théorie, pour d'autres maladies du motoneurone.
Données antérieures : de HEALEY à PREVAiLS
La pridopidine a été évaluée dans l'un des régimes de l'essai de plateforme HEALEY sur la SLA au Massachusetts General Hospital. Dans la population complète incluse dans ce bras — 120 participants sous pridopidine, 164 sous placebo partagé — le critère d'évaluation principal de ralentissement du déclin global de l'ALSFRS-R n'a pas été atteint.
Cependant, une analyse de sous-groupe pré-spécifiée portant sur 284 participants atteints de SLA précoce à progression rapide (définie par une apparition de la SLA dans les 18 mois suivant le début des symptômes) a montré un tableau différent. Dans ce sous-groupe, la pridopidine a produit un ralentissement de 32 % du déclin de l'ALSFRS-R à 24 semaines (P = 0,03). Les critères secondaires étaient encore plus frappants : réduction de 62 % de l'aggravation de la fonction respiratoire et ralentissement de 88 % du déclin de la dyspnée à 24 semaines. Une analyse de survie séparée a suggéré une amélioration de 57 % de la survie médiane, le délai médian étant étendu d'environ 300 à 600 jours.
Ces résultats de sous-groupe présentent les limites inhérentes à toute analyse de sous-groupe — ils ne constituaient pas le critère d'évaluation principal, et les résultats de sous-groupes peuvent refléter le hasard, surtout lorsque plusieurs sous-groupes sont examinés. La FDA a examiné ces données et autorisé l'essai de Phase 3 PREVAiLS, spécifiquement conçu pour inclure la population du sous-groupe — les patients atteints de SLA précoce à progression rapide — et pour utiliser la pente ALSFRS-R sur 48 semaines comme critère d'évaluation principal.
Conception de l'essai PREVAiLS
PREVAiLS est un essai de Phase 3 contrôlé contre placebo en double aveugle de 48 semaines ciblant les patients atteints de SLA précoce à progression rapide — spécifiquement ceux dont la SLA est apparue dans les 18 mois suivant le début des symptômes. L'objectif d'inclusion est de jusqu'à 500 patients dans jusqu'à 60 centres dans 13 pays. La conception de l'essai comprend une phase de traitement en double aveugle de 48 semaines suivie d'une extension ouverte.
Le premier participant a été inclus en avril 2026. Le recrutement devrait se poursuivre tout au long de 2026 et jusqu'en 2027 selon le rythme d'inclusion. Pridenia Therapeutics et Ferrer ont décrit PREVAiLS comme le seul essai pivot de Phase 3 sur la SLA actuellement en cours de recrutement — une affirmation qui reflète l'état actuel du pipeline SLA plutôt qu'un statut permanent.
La pridopidine a montré un profil de sécurité similaire au placebo dans l'essai HEALEY — l'une des conditions pour passer à la Phase 3. Le médicament est bien toléré aux doses étudiées.
Pourquoi c'est important
Si PREVAiLS réussit, la pridopidine deviendrait la première nouvelle approbation dans la SLA ciblant un mécanisme non génétique depuis l'édaravone en 2017 (et avant le retrait ultérieur du marché de l'AMX0035). Un agoniste du récepteur sigma-1 représenterait une approche genuinement différente de l'antagonisme glutamatergique du riluzole et du mécanisme antioxydant de l'édaravone.
Le résultat de 32 % dans le sous-groupe HEALEY est significatif, mais nécessite une confirmation en Phase 3 avant de pouvoir tirer des conclusions. L'histoire du développement de médicaments contre la SLA — où de multiples signaux de Phase 2 ne se sont pas confirmés en Phase 3 — rend la prudence appropriée indispensable. En même temps, la spécificité de la population cible (SLA précoce à progression rapide) et l'approbation par la FDA de la conception de l'essai offrent plus de confiance que les extrapolations typiques de Phase 2.
Pertinence pour la SLP
PREVAiLS inclut des patients atteints de SLA, non de SLP. Les patients atteints de SLP ne sont pas éligibles à l'inclusion. La voie du récepteur sigma-1 est présente dans les motoneurones centraux (supérieurs), qui sont les cellules atteintes dans la SLP, ce qui rend le mécanisme potentiellement pertinent — mais il n'existe pas de données publiées sur la pridopidine dans la SLP, et l'applicabilité directe ne peut être établie sans une étude dédiée.
Si PREVAiLS démontre l'efficacité dans la SLA, la question logique pour le domaine serait de savoir si l'activation du S1R bénéficie aux motoneurones centraux (supérieurs) dans la SLP. Cette étude n'existe pas actuellement et nécessiterait un plaidoyer et un financement pour être initiée.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
Les données du sous-groupe HEALEY qui ont justifié PREVAiLS sont décrites dans la page Essai de plateforme HEALEY. Pour le contexte global du pipeline de médicaments contre la SLA, consultez Essais de médicaments. Pour la seule thérapie ciblée actuellement approuvée pour la SLA — qui a suivi un parcours de développement guidé par des biomarqueurs analogue — consultez la page Essai VALOR de la tofersène. Des informations sur la participation aux essais se trouvent à la page Essais cliniques.
Citation
Prilenia Therapeutics / Ferrer. PREVAiLS Phase 3 trial of pridopidine for early rapidly progressive ALS. First participant enrolled April 2026. NeurologyLive clinical trial clearance report (2025) ; ALS News Today April 2026. NCT details pending full registration.