Essai VALOR de la tofersène — Oligonucléotide antisens pour la SLA-SOD1 (NEJM 2022)
La tofersène est le premier oligonucléotide antisens (OAS) approuvé pour la SLA et la première thérapie ciblée pour une forme génétique de la maladie. L'essai VALOR de Phase 3, publié dans le New England Journal of Medicine en 2022, a inclus 108 adultes atteints de SLA-SOD1 — un sous-groupe représentant environ 2 % de tous les cas de SLA — et n'a pas atteint son critère fonctionnel principal à 28 semaines. Mais les données biomarqueurs ont raconté une histoire convaincante : la tofersène a considérablement réduit la protéine SOD1 dans le liquide céphalorachidien (LCR) et la chaîne légère des neurofilaments (NfL) plasmatique. La FDA a accordé une approbation accélérée en 2023 sur la base de la réduction de NfL comme biomarqueur de substitution. Les données de l'extension ouverte à long terme publiées dans JAMA Neurology en décembre 2025 ont montré qu'environ 25 % des participants ont connu une stabilisation ou une amélioration fonctionnelle à trois ans — un résultat sans précédent dans la SLA.
Mécanisme d'action : silençage de SOD1 mutant
Les oligonucléotides antisens (OAS) sont de courtes séquences synthétiques d'acides nucléiques qui se lient à un ARN messager cible spécifique, empêchant sa traduction en protéine correspondante. La tofersène est conçue pour se lier à l'ARNm codant la superoxyde dismutase-1 (SOD1) — le premier gène identifié comme cause de SLA familiale, en 1993.
Dans la SLA-SOD1, une mutation dans le gène SOD1 entraîne un mauvais repliement et une agrégation de la protéine SOD1, formant des espèces toxiques qui endommagent les motoneurones par des mécanismes incluant le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif et le stress du RE. En réduisant la quantité de protéine SOD1 produite — mutante comme normale, puisque l'OAS cible tout l'ARNm SOD1 — la tofersène réduit la source de la protéine toxique à un niveau fondamental.
La tofersène est administrée par injection intrathécale — directement dans le liquide céphalorachidien par ponction lombaire — lui permettant d'atteindre les motoneurones de la moelle épinière à des concentrations impossibles à atteindre par voie systémique en franchissant la barrière hématoencéphalique.
Conception de l'essai VALOR de Phase 3
VALOR a inclus 108 adultes avec confirmation génétique d'une mutation SOD1 et une SLA clinique répondant aux critères d'El Escorial. Les participants étaient randomisés 2:1 pour recevoir la tofersène 100 mg par voie intrathécale ou un placebo, administrés aux semaines 0, 2, 4, puis mensuellement pour une période d'évaluation principale de 28 semaines. Un sous-groupe pré-spécifié à progression plus rapide de la maladie a été désigné comme groupe d'analyse principal.
Le critère d'évaluation principal était la variation du score ALSFRS-R entre le début et la semaine 28 dans le sous-groupe à progression plus rapide. Les critères secondaires comprenaient les variations des taux de protéine SOD1 dans le LCR, du NfL plasmatique, de la capacité vitale lente et de la force musculaire.
Ce qu'ils ont découvert dans VALOR
Le critère principal n'a pas été atteint. Dans le sous-groupe à progression plus rapide, la variation ALSFRS-R par rapport au début était de −6,98 dans le groupe tofersène contre −8,14 dans le groupe placebo — une différence de 1,2 points qui n'a pas atteint la signification statistique (P = 0,97 pour l'analyse du critère principal, qui utilisait un modèle hiérarchique complexe).
Les résultats biomarqueurs étaient spectaculairement différents. La tofersène a réduit la protéine SOD1 dans le LCR de 35 % par rapport au début, contre une augmentation de 2 % dans le groupe placebo (P < 0,001). Le NfL plasmatique — un marqueur de lésion neurologique reflétant la perte continue des motoneurones — a été réduit de 60 % dans le groupe tofersène contre une augmentation de 20 % dans le groupe placebo (P < 0,001). Ces modifications des biomarqueurs sont parmi les plus importantes jamais observées dans un essai clinique sur la SLA.
Dans l'analyse combinée à 52 semaines incluant les participants passés du placebo à la tofersène en ouvert, ceux qui avaient commencé la tofersène tôt maintenaient un avantage ALSFRS-R de 3,5 points sur ceux qui avaient commencé le traitement plus tard (IC 95 % 0,4–6,7). Les événements indésirables étaient fréquents et incluaient des effets liés à la ponction lombaire ; des événements neurologiques graves indésirables sérieux (dont une méningite aseptique) sont survenus chez 7 % des receveurs de tofersène.
Approbation par la FDA et le précédent biomarqueur
En avril 2023, la FDA a accordé une approbation accélérée à la tofersène (Qalsody) pour le traitement de la SLA associée aux mutations SOD1. L'approbation était fondée sur la réduction du NfL plasmatique comme critère de substitution raisonnablement susceptible de prédire le bénéfice clinique — non sur le critère fonctionnel principal, qui n'avait pas été atteint.
Cette approbation a établi un précédent important : la chaîne légère des neurofilaments, un biomarqueur de lésion neurologique, a été acceptée comme base d'approbation d'un médicament dans la SLA. Cela ouvre la voie réglementaire pour de futurs médicaments contre la SLA et potentiellement contre la SLP, permettant l'approbation sur la base de la suppression du biomarqueur plutôt que d'exiger la démonstration complète d'un bénéfice fonctionnel dans les essais.
Extension ouverte : bénéfice fonctionnel à 3 ans
JAMA Neurology a publié les données de l'extension ouverte (EO) à long terme en décembre 2025. Au bout de 3 ans, environ 25 % des participants ayant reçu la tofersène tout au long de l'essai ont présenté une stabilisation ou une amélioration fonctionnelle sur l'ALSFRS-R — un résultat pratiquement jamais observé dans la SLA sans traitement, où le déclin fonctionnel est universel et implacable.
Des améliorations ont été observées dans la force de préhension et la fonction respiratoire (capacité vitale lente) dans un sous-ensemble de participants. Les taux de NfL plasmatique ont continué à diminuer ou à rester supprimés avec le traitement continu, conformément à une réduction continue de la lésion neurologique.
Les données en conditions réelles du programme d'accès précoce allemand (Lancet eClinicalMedicine, 2024) ont confirmé les résultats de l'essai dans une cohorte observationnelle multicentrique de patients SLA-SOD1 traités sur 12 mois en dehors du cadre de l'essai : réduction soutenue du NfL et déclin ALSFRS-R plus lent ont été observés. Une étude de cohorte en conditions réelles chez 7 patients SLA-SOD1 à progression lente a montré une réduction du NfL sérique et un ALSFRS-R de 36,2 contre 28,7 attendu — soit une progression approximativement 52 % plus lente.
Pourquoi c'est important
La tofersène est la preuve de concept du ciblage génétique dans la SLA. Elle démontre qu'un OAS administré par voie intrathécale peut réduire la production d'une protéine SLA toxique, abaisser un biomarqueur validé de lésion des motoneurones, et — du moins dans la population qui la reçoit suffisamment tôt — produire une stabilisation fonctionnelle sur des années.
Le taux de stabilisation de 25 % à 3 ans n'est pas une guérison. La plupart des participants ont continué à décliner. Mais dans une maladie où le déclin fonctionnel global était auparavant considéré comme inévitable, même un quart des patients se stabilisant constitue une preuve clinique significative. Cela soulève aussi une question de recherche importante : qu'est-ce qui distingue les patients qui se stabilisent de ceux qui continuent à décliner, et cette connaissance peut-elle guider l'optimisation des traitements futurs ?
L'approbation de la tofersène sur une base biomarqueur est tout aussi importante pour le domaine dans son ensemble. Le précédent NfL a ouvert une voie réglementaire qui pourrait accélérer le développement d'autres thérapies contre la SLA — et potentiellement contre la SLP — en permettant l'approbation sur la base de la suppression du biomarqueur plutôt qu'en exigeant la démonstration complète du bénéfice fonctionnel dans les essais.
Pertinence pour la SLP
La tofersène est spécifiquement destinée à la SLA-SOD1 — une forme génétique de la maladie causée par des mutations SOD1. La SLP n'a pas d'équivalent génétique connu. La SLP sporadique de l'adulte, qui est la forme la plus courante, n'implique pas de mutations SOD1 chez la plupart des patients. La tofersène n'est pas applicable aux patients atteints de SLP en tant que thérapie.
La pertinence est conceptuelle et constitue un précédent : la voie de développement des OAS, le cadre d'approbation par biomarqueur, et la méthodologie de l'extension ouverte à long terme sont autant de modèles que le développement futur de médicaments contre la SLP pourrait adopter. Si une variante génétique enrichie dans la SLP était un jour clairement identifiée, le parcours de développement de la tofersène fournit un plan directeur.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
La tofersène est la thérapie ciblée la plus avancée pour la SLA et représente le plafond actuel de ce que les approches de ciblage génétique ont accompli dans la SLA. Pour le médicament fondateur qui l'a précédée, consultez Essais originaux du riluzole. Pour la façon dont des biomarqueurs comme le NfL sont intégrés dans la conception des essais et les décisions réglementaires, consultez Recherche sur les biomarqueurs. Le contexte complet du pipeline de médicaments contre la SLA se trouve dans Essais de médicaments.
Citation
Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, et al. Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine. 2022;387:1099–1110. doi:10.1056/NEJMoa2204705. FDA accelerated approval : April 2023. OLE data : JAMA Neurology, December 2025.