Essais originaux du riluzole — Bensimon 1994 et Lacomblez 1996
Le riluzole est le traitement pharmacologique standard de la SLA depuis 1995, date à laquelle la FDA l'a approuvé sur la base de deux essais contrôlés randomisés publiés dans le New England Journal of Medicine (1994) et The Lancet (1996). Il ralentit modestement la progression de la SLA en inhibant l'excitotoxicité au glutamate — l'un des mécanismes par lesquels les motoneurones meurent dans la SLA. Le riluzole n'a jamais été testé dans un essai contrôlé randomisé spécifiquement pour la SLP. Il est prescrit hors AMM à certains patients atteints de SLP, mais il n'existe aucune preuve qu'il bénéficie — ou ne bénéficie pas — aux personnes atteintes de SLP. Comprendre la base probatoire du riluzole nécessite de comprendre à la fois ce qu'il a démontré dans la SLA et ce qui n'a jamais été testé dans la SLP.
Mécanisme d'action : l'excitotoxicité au glutamate
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Dans la SLA — et potentiellement dans la SLP — les motoneurones seraient sensibles à l'excitotoxicité : un processus dans lequel une signalisation glutamatergique excessive déclenche un afflux de calcium, un dysfonctionnement mitochondrial, et finalement la mort cellulaire. Les preuves de l'excitotoxicité au glutamate dans la SLA incluent des taux élevés de glutamate dans le LCR et le plasma des patients atteints de SLA, et le constat que les patients atteints de SLA présentent une expression réduite du transporteur du glutamate dans le cortex moteur et la moelle épinière.
Le riluzole agit par plusieurs mécanismes complémentaires, tous liés à la réduction de l'excitotoxicité au glutamate. Il inhibe la libération de glutamate au niveau des terminaisons présynaptiques, bloque certains sous-types de canaux sodiques voltage-dépendants (réduisant l'excitabilité neuronale), et a un certain effet sur les récepteurs NMDA. Le résultat net est une réduction du signal excitateur sur les motoneurones — réduisant potentiellement le taux auquel des neurones déjà vulnérables sont poussés vers la mort cellulaire.
L'essai Bensimon 1994
L'essai pivot précoce du riluzole a été conduit par Bensimon et ses collaborateurs et publié dans le New England Journal of Medicine en 1994. Il a inclus 155 patients atteints de SLA, randomisés en riluzole 100 mg par jour ou placebo pendant 18 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie.
À 18 mois, le groupe riluzole présentait une survie améliorée par rapport au placebo : 74 % des patients dans le groupe riluzole étaient en vie contre 58 % dans le groupe placebo — une différence statistiquement significative. Pour la SLA à début aux membres, le bénéfice était particulièrement prononcé. Le taux de détérioration de la force musculaire et le score de sévérité de la SLA étaient également plus lents dans le groupe riluzole, bien que les différences absolues aient été modestes.
Les effets secondaires étaient gérables. L'asthénie (fatigue) et les nausées étaient plus fréquentes avec le riluzole, et l'élévation des enzymes hépatiques (ALT/AST) nécessitait une surveillance. Ces résultats ont établi le profil de base de sécurité et de tolérance du riluzole qui continue d'informer la prescription actuelle.
L'essai de titration de dose Lacomblez 1996
Un essai de titration de dose plus large par Lacomblez et ses collaborateurs, publié dans The Lancet en 1996, a inclus 959 patients atteints de SLA et testé trois doses de riluzole (50 mg, 100 mg, 200 mg par jour) contre un placebo. La dose de 100 mg a été confirmée comme optimale — fournissant un bénéfice de survie tout en minimisant le risque d'effets indésirables augmentant à la dose de 200 mg.
L'essai Lacomblez a établi la posologie de 50 mg deux fois par jour (100 mg au total par jour) qui reste la prescription standard du riluzole aujourd'hui. Le bénéfice de survie était modeste : le riluzole a prolongé la survie médiane d'environ 2 à 3 mois dans la population de l'essai. Pour une maladie typiquement mesurée en mois à partir du diagnostic, une extension de survie de 2 à 3 mois est cliniquement réelle mais pas transformatrice. Les auteurs étaient clairs sur la magnitude modeste du bénéfice.
Ensemble, les essais Bensimon et Lacomblez ont fourni des preuves suffisantes pour que la FDA approuve le riluzole pour la SLA en décembre 1995 — la première thérapie modificatrice de la maladie approuvée pour cette condition.
Le riluzole dans la SLP : la lacune probatoire
Aucun essai contrôlé randomisé du riluzole n'a été conduit spécifiquement dans des patients atteints de SLP. La SLP a été traitée avec le riluzole hors AMM sur la base d'une plausibilité biologique — la physiopathologie UMN dans la SLP implique l'excitotoxicité au glutamate au niveau du faisceau corticospinal, et si le riluzole réduit cette charge excitotoxique dans la SLA, il pourrait faire de même dans la SLP.
Cette extrapolation a été faite par des neurologues pendant des années, mais c'est une extrapolation, non une preuve. La SLP n'est pas une SLA à progression plus lente. Les critères de consensus SLP de 2020 soulignent que la SLP implique une dégénérescence purement des motoneurones centraux (supérieurs) sans atteinte des motoneurones périphériques (inférieurs) — une distribution de la pathologie fondamentalement différente de celle de la SLA, où les motoneurones périphériques (inférieurs) sont également progressivement perdus. Si le mécanisme d'excitotoxicité au glutamate dans la SLA, qui implique à la fois les voies UMN et LMN, se transpose au contexte purement UMN de la SLP, n'est pas connu.
La revue Scirocco 2025 sur la prise en charge de la SLP note explicitement qu'aucun traitement modificateur de la maladie n'est disponible pour la SLP — une affirmation qui inclut implicitement le riluzole parmi les thérapies sans efficacité démontrée dans la SLP. Certains neurologues de la SLP prescrivent le riluzole ; d'autres ne le font pas, estimant que prescrire un médicament sans bénéfice prouvé dans la SLP expose les patients à des effets secondaires (surveillance des enzymes hépatiques, fatigue, nausées) sans bénéfice établi. Cela reste une question de jugement clinique en l'absence de données d'essai spécifiques à la SLP.
Pourquoi la situation du riluzole illustre un problème plus large
L'histoire du riluzole dans la SLP est une étude de cas du défi fondamental du développement de médicaments pour les maladies rares. Lorsqu'un médicament est approuvé pour une condition plus courante (SLA), il est appliqué à des conditions rares étroitement liées mais distinctes (SLP) par extrapolation, sans les tests rigoureux nécessaires pour savoir s'il fonctionne dans la population différente.
Ce schéma n'est pas propre au riluzole. L'édaravone (approuvée par la FDA pour la SLA en 2017) a également été utilisée hors AMM chez certains patients atteints de SLP sans essai spécifique à la SLP. Il en sera probablement de même pour les futures approbations dans la SLA, à moins que les défenseurs et les chercheurs de la SLP ne parviennent à construire l'infrastructure d'essais nécessaire pour tester les médicaments spécifiquement dans la SLP.
Statut actuel
Le riluzole est largement disponible sous forme générique et est peu coûteux par rapport aux thérapies plus récentes contre la SLA. La formulation de marque principale (Rilutek) a été rejointe par des formulations à libération prolongée et en suspension orale (Tiglutik, Exservan) qui peuvent améliorer la tolérance. Le riluzole reste le traitement standard dans la SLA. Son statut dans la SLP demeure hors AMM, sans efficacité établie, et sans consensus clinique convenu sur l'opportunité de le prescrire.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
La position fondamentale du riluzole dans la SLA fournit la référence par rapport à laquelle toutes les thérapies ultérieures sont comparées. Pour une thérapie ciblée approuvée plus récemment, consultez Essai VALOR de la tofersène. Pour une vue d'ensemble complète des raisons pour lesquelles la SLP n'a pas de thérapies approuvées équivalentes et de ce que le domaine fait pour construire cette base de preuves, consultez Essais de médicaments. Les options de traitement actuellement disponibles — notamment l'utilisation du riluzole dans la SLP — sont abordées dans Traitements.
Citation
Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V ; ALS/Riluzole Study Group. A controlled trial of riluzole
in amyotrophic lateral sclerosis. New England Journal of Medicine.
1994;330(9):585–591. doi:10.1056/NEJM199403033300901.
Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Meininger V ; Amyotrophic Lateral Sclerosis/
Riluzole Study Group II. Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis.
Lancet. 1996;347(9013):1425–1431. doi:10.1016/S0140-6736(96)91680-3.