Essai de plateforme HEALEY pour la SLA — Essai adaptatif multi-bras à Mass General
L'essai de plateforme HEALEY pour la SLA a changé la façon dont le développement des médicaments contre la SLA fonctionne. Au lieu de tester un médicament dans un essai à la fois — chacun nécessitant son propre bras placebo, sa propre activation de site, sa propre révision de protocole — le modèle de plateforme teste simultanément plusieurs traitements expérimentaux contre un seul bras placebo partagé. Les traitements entrent et sortent au fur et à mesure que les données s'accumulent. L'infrastructure reste en place même lorsque des régimes individuels se terminent. Cela réduit les délais, diminue le nombre de patients assignés au placebo, et permet au domaine de tester plus de médicaments par an que le modèle traditionnel à médicament unique ne pourrait jamais le permettre.
Ce qu'est le modèle de plateforme et pourquoi il compte
Un essai de plateforme est un protocole maître unique permettant d'évaluer simultanément plusieurs régimes de traitement dans un seul cadre d'essai. Tous les participants partagent des critères d'éligibilité communs, des évaluations de base communes et une infrastructure de données commune. Les participants sont randomisés vers l'un des régimes de traitement actifs ou vers un groupe placebo partagé. Lorsqu'un régime termine son évaluation — montrant soit un signal suffisant pour progresser soit un signal insuffisant pour continuer — il quitte la plateforme, et un nouveau régime peut entrer sans qu'il soit nécessaire de reconstruire l'ensemble de l'appareil d'essai à partir de zéro.
Pour la SLA, une maladie touchant environ 30 000 Américains à tout moment avec des dizaines de thérapies candidates cherchant à être évaluées, le modèle de plateforme n'est pas seulement plus efficace — c'est peut-être le seul moyen réaliste d'évaluer l'ensemble du pipeline dans des délais significatifs. Une population atteinte d'une maladie rare ne peut soutenir qu'un nombre limité d'essais parallèles à médicament unique avant que les contraintes de capacité des sites et des patients ne créent des goulots d'étranglement. Regrouper l'infrastructure dans une plateforme partagée allège ces contraintes.
L'essai HEALEY est géré par le Sean M. Healey and AMG Center for ALS au Massachusetts General Hospital et est soutenu par l'ALS Association, la Prize4Life Foundation et plusieurs promoteurs pharmaceutiques qui paient pour entrer sur la plateforme avec leur thérapie candidate.
Quels régimes ont été testés
La plateforme HEALEY a évalué plusieurs régimes de traitement depuis son lancement. Chaque régime implique un médicament spécifique et une durée, randomisés dans le cadre du protocole maître.
La pridopidine était l'un des régimes évalués dans la plateforme HEALEY. Le critère d'évaluation principal dans le bras pridopidine HEALEY global n'a pas été atteint — la pridopidine n'a pas montré de ralentissement significatif de la progression dans la population totale recrutée. Cependant, une analyse de sous-groupe chez 284 participants atteints de SLA précoce et rapidement progressive a montré un ralentissement de 32 % du déclin ALSFRS-R à 24 semaines (P = 0,03), ainsi qu'une réduction de 62 % de l'aggravation de la fonction respiratoire et un ralentissement de 88 % du déclin de la dyspnée. Ces résultats du sous-groupe ont fourni la base pour l'autorisation FDA de l'essai de Phase 3 dédié PREVAiLS dans la population cible. Les 120 participants à la pridopidine HEALEY ont été comparés à 164 participants dans le groupe placebo partagé.
D'autres régimes testés dans la plateforme HEALEY ont notamment inclus : AMX0035 (combinaison de phénylbutyrate de sodium et de taurursodiol — ultérieurement approuvé par la FDA sous le nom de Relyvrio avant le retrait ultérieur du marché) ; et des agents expérimentaux supplémentaires à divers stades. La plateforme est en cours, avec de nouveaux régimes continuant d'entrer.
Pourquoi la conception de plateforme est importante pour la recherche sur les maladies rares
Le développement traditionnel des médicaments contre la SLA a un mauvais bilan en partie parce que la plupart des essais sont sous-dimensionnés, trop courts, utilisent des populations hétérogènes et manquent de l'infrastructure pour détecter des effets de traitement modestes mais réels. Le modèle de plateforme répond à plusieurs de ces problèmes simultanément.
Le bras placebo partagé est peut-être l'élément le plus impactant. Historiquement, environ 30 % des participants aux essais SLA étaient assignés au placebo — ne contribuant à rien à l'évaluation du médicament spécifique mais consommant quand même de la capacité de recrutement et des ressources d'essai. Dans une plateforme avec plusieurs bras de traitement actifs, le rapport participants actifs/placebo s'améliore, ce qui signifie que davantage de patients contribuent à des données d'efficacité utiles par rapport au total recruté. Pour une maladie où les patients sont bien conscients que la participation aux essais peut être leur seul accès aux traitements expérimentaux, cela compte autant sur le plan éthique que pratique.
Le modèle HEALEY a également démontré qu'une infrastructure d'essai fonctionnelle — sites formés, protocoles établis, accords réglementaires — peut tester plusieurs médicaments dans un seul cadre et se maintenir pendant des années. D'autres domaines de maladies rares se tournent désormais vers le modèle HEALEY comme modèle pour leurs propres défis de pipeline.
Pertinence pour la SLP
Les patients SLP ne sont pas recrutés dans l'essai de plateforme HEALEY, qui a des critères d'éligibilité spécifiques à la SLA. Le concept de conception de plateforme est cependant hautement pertinent pour l'avenir du développement des médicaments contre la SLP. L'étude d'histoire naturelle de la SLP construit les mesures de résultats et l'infrastructure de biomarqueurs qui permettraient à un essai de plateforme SLP de fonctionner. Si et quand un essai de plateforme SLP est établi, le modèle HEALEY fournit un modèle pratique pour son fonctionnement possible — évaluant plusieurs agents candidats contre un comparateur d'histoire naturelle partagé dans une population atteinte d'une maladie rare qui ne peut pas soutenir des dizaines d'essais parallèles distincts.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
L'essai HEALEY a produit les données du sous-groupe du bras HEALEY qui ont justifié l' essai de Phase 3 PREVAiLS sur la pridopidine — les deux pages sont donc étroitement liées. Pour une vue plus large du paysage des essais médicamenteux dans la SLA et ce que cela signifie pour les patients SLP, voir Recherche sur les essais de médicaments. Pour des informations sur la recherche et la participation aux essais actuellement en recrutement, y compris l'étude d'histoire naturelle de la SLP, voir Essais cliniques.
Citation
HEALEY ALS Platform Trial. ClinicalTrials.gov NCT04297683. Massachusetts General Hospital / Sean M. Healey and AMG Center for ALS. Phase 2/3 adaptive master protocol platform trial. Ongoing.