Essai CANALS (2019) — Nabiximols pour la spasticité dans les maladies du motoneurone
CANALS est le premier et toujours le seul essai randomisé contrôlé contre placebo d'un cannabinoïde pharmaceutique pour la spasticité dans les maladies du motoneurone. Son constat central — que les nabiximols produisent une réduction modeste mais statistiquement significative de la spasticité sur six semaines — a ouvert la voie aux cannabinoïdes comme option légitime dans la boîte à outils de la spasticité dans les MNM. Bien que petit et court en durée, CANALS demeure l'ancre de la base de preuves spécifique aux MNM pour les cannabinoïdes et la raison pour laquelle les cliniciens prennent sérieusement la question.
Ce qu'ils ont fait
Le CANALS Study Group — un consortium multicentrique italien dirigé par Nilo Riva à l'Ospedale San Raffaele de Milan — a recruté 60 patients adultes atteints de maladie du motoneurone. La cohorte était intentionnellement hétérogène pour refléter les MNM en situation réelle : la plupart des participants avaient une sclérose latérale amyotrophique (SLA), mais l'étude comprenait également des patients atteints de sclérose latérale primitive (SLP) et d'atrophie musculaire progressive (AMP), tous présentant une spasticité suffisante pour interférer avec les activités quotidiennes.
Les participants ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit des nabiximols (nom de marque Sativex) soit un placebo identique. Les nabiximols sont un spray oromuqueux standardisé contenant du delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et du cannabidiol (CBD) dans un rapport d'environ 1:1. Chaque actionnement du spray délivre 2,7 mg de THC et 2,5 mg de CBD. Les patients s'autoévaluaient jusqu'à un maximum de 12 vaporisations par jour en fonction de la réponse symptomatique et de la tolérance, selon le même calendrier de titration utilisé pour l'approbation dans la spasticité de la SEP.
La période de traitement était de six semaines, et les patients comme les investigateurs étaient en aveugle quant à la randomisation. Le critère d'évaluation principal était la variation de la spasticité rapportée par le patient sur une échelle numérique d'évaluation (ENE / NRS) de 0 à 10, une mesure standard utilisée dans les essais antérieurs sur la spasticité dans la SEP. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'échelle d'Ashworth modifiée (mesure de la spasticité cotée par l'examinateur), les scores de douleur, la qualité du sommeil, le score fonctionnel ALSFRS-R et les événements indésirables.
Ce qu'ils ont découvert
L'analyse principale a révélé que les nabiximols produisaient une réduction statistiquement significative de la spasticité par rapport au placebo. Sur l'échelle ENE de 0 à 10, les patients traités par nabiximols ont réduit leurs scores de spasticité de 0,11 point de plus que les patients traités par placebo (intervalle de confiance à 95 % pour la différence de variation : -0,54 à -0,32 ; p = 0,013). Exprimée comme un effet entre les groupes, la réduction de l'ENE était modeste en termes absolus, mais statistiquement robuste compte tenu de la petite taille d'échantillon.
Les critères d'évaluation secondaires ont globalement confirmé le résultat principal. Les scores sur l'échelle d'Ashworth modifiée ont montré une tendance à l'amélioration avec les nabiximols, et les scores de douleur se sont modestement améliorés. La qualité du sommeil et les scores fonctionnels ALSFRS-R n'étaient pas significativement différents entre les groupes sur la période de 6 semaines — ce qui est attendu étant donné la courte durée et le fait que l'ALSFRS-R mesure la fonction globale, pas spécifiquement la spasticité.
L'innocuité était l'autre constat critique. Les nabiximols ont été bien tolérés. Le taux global d'événements indésirables était plus élevé dans le groupe nabiximols que dans le groupe placebo, mais les événements étaient majoritairement légers et attendus : vertiges, fatigue, sécheresse buccale et effets cognitifs légers. Aucun événement indésirable grave n'a été attribué au médicament. Point crucial pour une population atteinte de maladie du motoneurone, aucun signal indiquant que les nabiximols accéléraient la faiblesse musculaire ou le déclin fonctionnel n'a été observé — une préoccupation qui avait limité la volonté antérieure de tester les cannabinoïdes dans cette population.
Pourquoi c'est important
CANALS a accompli trois choses avec lesquelles la communauté des MNM travaille depuis lors. Premièrement, il a fourni des données directes spécifiques aux MNM pour une intervention cannabinoïde, qui n'existaient pas avant 2019. Avant CANALS, toute discussion sur le cannabis pour la spasticité dans les MNM devait être extrapolée à partir de la SEP, où les données sont bien plus solides mais la maladie est différente. CANALS a comblé une partie de cet écart — du moins pour l'horizon de six semaines qu'il couvrait.
Deuxièmement, il a établi un profil d'innocuité dans une population vulnérable. Avant CANALS, les cliniciens avaient des préoccupations légitimes quant au fait que les cannabinoïdes pourraient aggraver la cognition, affaiblir davantage les muscles, ou interagir négativement avec la fonction respiratoire chez les patients atteints de MNM. CANALS n'a pas montré ces signaux aux doses et sur la durée testées. Cela ne signifie pas que l'utilisation à long terme est sûre — il n'existe pas de données à long terme dans les MNM — mais cela signifie que l'utilisation à court terme d'un cannabinoïde pharmaceutique dans les MNM n'est pas manifestement dangereuse, ce qui est un point de départ significatif.
Troisièmement, et plus important encore pour la SLP spécifiquement, CANALS a inclus des patients atteints de SLP dans la cohorte. Le sous-groupe était petit — l'essai n'avait pas la puissance nécessaire pour détecter des effets spécifiques à la maladie — mais l'inclusion est importante. Elle signifie que les nabiximols ont été testés, même avec une faible puissance statistique, dans exactement la population de patients la plus susceptible de bénéficier d'un soulagement de la spasticité médiée par les cannabinoïdes. La SLP est une maladie pure du motoneurone central, la spasticité est donc le symptôme dominant, et la réserve motrice disponible pour que d'autres médicaments compromettent est souvent déjà fortement sollicitée. Un cannabinoïde qui réduit la spasticité sans ajouter de faiblesse — contrairement au baclofène et à la tizanidine qui peuvent le faire — est une option genuinement différente dans la boîte à outils.
Limites
CANALS est un essai de Phase 2, et cela se voit. La taille d'échantillon (60 patients) était trop faible pour détecter des effets dans les sous-groupes ou pour comparer de manière fiable la SLA, la SLP et l'AMP. La période de traitement de six semaines est courte — plus courte que l'horizon auquel la spasticité devient habituellement un problème fonctionnel majeur dans les MNM, et bien trop courte pour évaluer l'innocuité à long terme, la tolérance, la dépendance ou les effets sur la progression de la maladie. Le critère d'évaluation principal (ENE rapportée par le patient) est subjectif, et bien que l'aveugle ait été rigoureux, les patients pouvaient probablement détecter s'ils recevaient le médicament actif à partir des légers effets intoxicants du THC, ce qui introduit un certain risque de levée de l'aveugle.
Les nabiximols eux-mêmes ne sont pas les mêmes que le cannabis fumé, vaporisé, comestible, ou le CBD isolé. CANALS nous renseigne donc sur un produit pharmaceutique standardisé 1:1 à des doses thérapeutiques, pas sur l'usage récréatif du cannabis. Les conclusions sur ce dernier nécessitent une extrapolation prudente et sont abordées séparément sur la page cannabis et SLP.
Ce qui s'est passé depuis
Aucun essai de Phase 3 de suivi des nabiximols dans les MNM n'a encore été complété début 2026, malgré le signal prometteur de Phase 2. L'approbation pour la spasticité dans la SEP reste le cadre réglementaire principal pour les nabiximols, et une utilisation hors AMM dans la spasticité des MNM est rapportée de manière anecdotique dans plusieurs centres européens. L'absence d'un essai de Phase 3 dans les MNM est en partie une décision commerciale — le marché des MNM est restreint — et en partie le reflet de la difficulté des essais sur les cannabinoïdes, compte tenu du défi de l'aveugle et de la charge réglementaire.
Pour les patients et les cliniciens qui lisent CANALS aujourd'hui, la conclusion pratique est que les cannabinoïdes pharmaceutiques sont une option raisonnable, étayée par des données, à discuter pour la spasticité dans les MNM — en particulier chez les patients qui ne tolèrent pas le baclofène ou la tizanidine, ou qui ont atteint la limite de ces médicaments sans contrôle adéquat des symptômes. CANALS ne prend pas cette décision à la place de quiconque, mais il crée la base de preuves sur laquelle une telle décision peut légitimement être prise.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
CANALS est la source de données principale pour la page Cannabis et SLP, qui traduit les résultats de l'essai en conseils pratiques pour les patients et les familles. Pour la base de données plus large sur la spasticité — incluant l' ECR tizanidine vs baclofène, le suivi à long terme du baclofène intrathécal et la série de cas BIT spécifique à la SLP — voir le Hub de recherche sur la spasticité. La page principale de prise en charge de la spasticité est l'endroit où la plupart des patients atteints de SLP devraient commencer.
Citation
Riva N, Mora G, Sorarù G, Lunetta C, Ferraro OE, Falzone Y, Leocani L, Fazio R, Quattrini A, Comi G; CANALS Study Group. Safety and efficacy of nabiximols on spasticity symptoms in patients with motor neuron disease (CANALS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurology. 2019 Feb;18(2):155-164. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30406-X.