Thérapie génique & oligonucléotides antisens dans la maladie du motoneurone

La thérapie ciblant les gènes est passée du stade théorique au stade réel dans la maladie du motoneurone. En 2023, la FDA a approuvé la première thérapie par OAS spécifiquement pour une forme génétique de SLA — une étape historique qui a démontré la viabilité du concept. D'autres programmes par OAS sont en essais actifs ciblant les voies FUS, C9orf72 et TDP-43. L'édition génique par CRISPR en est aux premières phases précliniques. Pour les personnes atteintes de SLP, la situation honnête est complexe : la plupart de ces thérapies ne sont pas applicables à la SLP adulte sporadique à début tardif parce qu'aucun gène causal n'a été identifié. Mais comprendre pourquoi, et où existent des exceptions, est important.

Pourquoi la thérapie ciblant les gènes est sensée dans les MNM — en principe

La maladie du motoneurone implique la mort sélective des motoneurones — les cellules nerveuses qui contrôlent le mouvement volontaire. Dans certaines formes de la maladie, une mutation génétique spécifique pilote ce processus. Si vous pouvez identifier la mutation et éteindre ou corriger ses effets, vous avez une chance de réellement modifier l'évolution de la maladie, et pas seulement de gérer les symptômes.

C'est la justification de la thérapie ciblant les gènes. Ce n'est pas nouveau dans le concept — les chercheurs comprennent depuis des décennies que les formes génétiques de SLA pourraient, en principe, être ciblées au niveau génétique. Ce qui a changé, c'est la technologie : le développement de mécanismes de délivrance efficaces pour les outils de silençage génique, l'amélioration de la chimie des OAS permettant la pénétration dans le système nerveux central par injection intrathécale, et la volonté de la FDA d'accélérer les approbations sur la base de critères de biomarqueurs quand les critères cliniques sont difficiles à mesurer dans des petites populations.

Le défi est que les formes génétiques ne représentent qu'environ 10 à 15 % de tous les cas de SLA, et une fraction encore plus petite des cas de SLP. Pour la majorité des patients atteints de maladie sporadique — sans mutation causale identifiée — les approches ciblant les gènes sont soit non applicables soit requièrent une stratégie différente : cibler les conséquences en aval de la pathologie protéique plutôt qu'un gène unique.

Comment fonctionnent les oligonucléotides antisens

Les oligonucléotides antisens (OAS) sont de courtes séquences synthétiques d'acide nucléique — typiquement de 18 à 20 nucléotides de long — conçues pour se lier à une séquence spécifique d'ARN messager (ARNm) complémentaire dans une cellule. Quand un OAS se lie à son ARNm cible, il déclenche la propre machinerie de la cellule (une enzyme appelée RNase H) pour dégrader cet ARNm, empêchant sa traduction en protéine. Le résultat est une réduction de la quantité d'une protéine spécifique produite par la cellule.

Dans la maladie du motoneurone, cela est utilisé de deux façons principales :

• Pour réduire une protéine toxique. Si un gène muté produit une protéine toxique pour les motoneurones, un OAS ciblant l'ARNm de ce gène réduit la production de la protéine toxique. C'est ainsi que fonctionnent le tofersène (ciblant l'ARNm SOD1) et l'ulefnersen (ciblant l'ARNm FUS).
• Pour corriger un épissage aberrant. Dans la pathologie TDP-43, l'épissage normal de certains ARNm (dont la stathmine-2) est perturbé, produisant des produits protéiques anormaux. Certains OAS sont conçus pour corriger ce défaut d'épissage et restaurer l'expression normale des protéines. QRL-201, ciblant la stathmine-2, utilise cette approche.

Les OAS ne traversent pas bien la barrière hémato-encéphalique par voie systémique, ils sont donc délivrés par injection intrathécale — directement dans le liquide céphalorachidien entourant la moelle épinière et le cerveau, permettant au médicament de se distribuer dans tout le système nerveux central. Cela nécessite une procédure de ponction lombaire, réalisée typiquement chaque mois ou à des intervalles plus longs une fois le médicament maintenu. Les événements indésirables liés à la ponction lombaire (céphalées, douleurs dorsales) sont des effets secondaires fréquents.

La chimie moderne des OAS a significativement amélioré la stabilité, l'engagement de la cible et la tolérance. Plus de 30 gènes ont été liés à la pathogenèse de la SLA ; en principe, chacun représente une cible potentielle pour un OAS. En pratique, le développement clinique s'est concentré sur les gènes avec les populations de patients les plus grandes et les preuves les plus solides de pathogénicité.

Tofersène (Qalsody) — Premier OAS approuvé pour la SLA

Cible : Mutations du gène SOD1  |  Approuvé : FDA 2023 (approbation accélérée)  |  Applicable à : SLA-SOD1 uniquement (environ 2 % de toutes les SLA)  |  Niveau de preuve : Solide (pour la SLA-SOD1)

Le tofersène (nom de marque Qalsody, développé par Biogen) cible le gène SOD1, qui code la superoxyde dismutase 1. Les mutations dans SOD1 provoquent un gain de fonction toxique — la protéine mutante se mal replie et s'agrège, endommageant les motoneurones. La SLA-SOD1 représente environ 2 % de tous les cas de SLA et est l'une des formes génétiques les mieux caractérisées.

L'essai de Phase 3 VALOR (NEJM 2022) a randomisé 108 patients atteints de SLA-SOD1 2:1 entre le tofersène 100 mg intrathécal et le placebo pendant 24 semaines. Le critère d'évaluation principal — changement de l'ALSFRS-R à la semaine 28 dans un sous-groupe à progression plus rapide — n'a pas atteint la signification statistique. Cependant, le tofersène a produit des réductions substantielles de la protéine SOD1 dans le LCR et de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) plasmatique, un biomarqueur des lésions nerveuses, par rapport au placebo. Dans l'analyse combinée à 52 semaines, la cohorte à début précoce a montré un avantage de 3,5 points à l'ALSFRS-R par rapport aux participants à début différé (IC 95 % : 0,4–6,7).

Sur la base du signal de biomarqueur — en particulier la réduction du NfL — la FDA a accordé une approbation accélérée en 2023. Les données de suivi du monde réel d'une étude publiée dans JAMA Neurology en décembre 2025 ont montré qu'environ 25 % des participants ont connu une stabilisation ou une amélioration fonctionnelle sur trois ans, avec des améliorations chez certains de la force de préhension et de la fonction respiratoire. Une cohorte du monde réel multicentrique allemande (Lancet eClinicalMedicine 2024) a montré une réduction soutenue du NfL et un déclin plus lent de l'ALSFRS-R sur 12 mois. L'essai de Phase 2 ATLAS est en cours pour les porteurs asymptomatiques de la mutation SOD1 — traiter avant l'apparition des symptômes.

Ce que le tofersène signifie pour la SLP : Aucune mutation SOD1 connue n'a été identifiée dans la SLP sporadique à début adulte. Le tofersène n'est pas applicable à la SLP. La signification du tofersène est ce qu'il démontre sur le concept : que cibler un gène spécifique dans la maladie du motoneurone peut produire un changement biologique significatif et, chez certains patients, un bénéfice fonctionnel. Cette preuve de concept est ce qui justifie la poursuite des investissements dans l'approche par OAS.

Ulefnersen (ION363) — OAS pour la SLA-FUS

Cible : Mutations du gène FUS  |  Stade : Programme d'accès élargi ; essai Silence ALS en cours  |  Niveau de preuve : Émergent (pour la SLA-FUS) ; Théorique (pour la SLP)

Les mutations FUS (fused in sarcoma) représentent environ 1 à 2 % de tous les cas de SLA et sont remarquables parce qu'elles causent une forme particulièrement agressive à début précoce de la maladie — la SLA-FUS peut débuter chez les adolescents et les jeunes adultes, et les protéines FUS toxiques s'accumulent dans les motoneurones.

L'ulefnersen (ION363) est conçu pour faire taire le gène FUS, réduisant la production de la protéine mutante toxique. Il a été administré pour la première fois en 2019 via un programme d'accès élargi. Parmi les patients traités, certains ont connu jusqu'à 83 % de réduction de la chaîne légère des neurofilaments après six mois de traitement — une amélioration substantielle du biomarqueur. Un patient a retrouvé la capacité de marcher sans aide et de respirer sans ventilateur. Un patient asymptomatique traité par ulefnersen n'avait pas développé de symptômes après trois ans de traitement continu.

Le programme Silence ALS, lancé en 2022 par Neil Shneider à Columbia/NewYork-Presbyterian et financé par une subvention du réseau NIH URGenT de 15 millions de dollars en 2024, élargit l'accès et mène des recherches systématiques. Les mutations FUS ne sont pas associées à la SLP sporadique à début adulte. L'ulefnersen n'est pas applicable à la SLP.

OAS ciblant C9orf72

Cible : Expansions répétées de C9orf72 (répétition hexanucléotidique G4C2)  |  Stade : Plusieurs programmes en Phase 1/2  |  Niveau de preuve : Limité

Les expansions répétées de C9orf72 sont la cause génétique la plus fréquente de SLA, représentant environ 5 à 10 % des cas de SLA et causant également la démence frontotemporale. Le mécanisme implique à la fois un gain de fonction toxique (à partir de l'ARN à répétition élargie et des protéines dipeptidiques répétées qu'il produit) et une perte de fonction partielle (réduction de la protéine C9orf72).

Plusieurs programmes par OAS ciblent C9orf72, utilisant différentes approches chimiques pour supprimer sélectivement les transcrits contenant G4C2. Des OAS ciblant C9orf72 à squelette mixte ont été montrés dans des modèles animaux et une étude de preuve de concept chez un patient unique pour réduire les niveaux de poly(GP) dans le LCR — un marqueur des dipeptides répétés toxiques. Les chimies LNA et 2'-O-MOE ont également démontré des réductions dramatiques des niveaux de transcrits contenant la répétition C9orf72 dans des cellules dérivées de patients et des modèles murins.

Les expansions de C9orf72 ne sont pas établies comme cause de SLP sporadique à début adulte, bien que certains patients diagnostiqués avec une SLP qui développent ultérieurement des signes du motoneurone inférieur puissent porter cette expansion dans le cadre d'un phénotype SLA/DFT. Pour la majorité des patients SLP, les OAS ciblant C9orf72 ne sont pas applicables.

Édition génique par CRISPR dans les MNM

Stade : Préclinique  |  Niveau de preuve : Théorique

CRISPR-Cas9 et les outils d'édition génique connexes offrent la possibilité de modifier définitivement un gène causant une maladie plutôt que de supprimer temporairement son expression (comme le font les OAS). En principe, CRISPR pourrait être utilisé pour corriger une mutation pathogène, perturber la fonction d'un gène toxique, ou introduire une variante génique protectrice.

Dans la recherche sur la SLA, les approches CRISPR sont explorées dans des modèles cellulaires et animaux pour cibler SOD1, C9orf72 et d'autres gènes. Les défis pour la traduction humaine sont importants : la délivrance des composants CRISPR aux neurones dans le système nerveux central est techniquement exigeante, l'édition hors cible comporte des risques de sécurité, et la réponse immunitaire aux composants CRISPR doit être soigneusement gérée. Aucune approche CRISPR n'a entré d'essais cliniques dans la SLA ou la SLP en 2026. C'est une direction à long terme réelle dans le domaine, pas une option à court terme.

Pourquoi la plupart des thérapies géniques ne s'appliquent pas à la SLP

La raison pour laquelle cette page contient autant d'informations pertinentes à la SLA mais non applicables à la SLP est simple : la SLP ne dispose pas d'un gène causal connu pour la forme adulte sporadique que la plupart des personnes atteintes de SLP ont.

Environ 80 à 90 % des SLA est sporadique, sans mutation causale identifiée. La SLP, qui est plus rare et a reçu bien moins d'attention de recherche, est comprise comme sporadique dans la grande majorité des cas. Les facteurs de risque génétiques qui ont été identifiés (diverses variantes qui augmentent la susceptibilité sans être causales) ne sont pas le type de cibles claires que les approches par OAS ou CRISPR adressent.

Sans gène causal, il n'y a pas d'ARNm à faire taire, pas de protéine toxique à réduire, et pas de défaut génétique spécifique à corriger. Les approches de thérapie génique qui ont fonctionné dans la SLA-SOD1 fonctionnent parce qu'il y a une protéine toxique unique bien définie qui peut être ciblée. Cette situation n'existe pas actuellement pour la SLP.

Cela ne signifie pas que la thérapie génique ne sera jamais pertinente pour la SLP. Cela signifie que nous devons d'abord comprendre ce qui, au niveau moléculaire, pilote la dégénérescence du motoneurone central dans la SLP — et cette compréhension se développe activement via l'étude d'histoire naturelle de la SLP et d'autres programmes de recherche.

SLP juvénile — Une histoire différente

La SLP juvénile, également appelée ALS2 ou paraplégie spastique héréditaire ascendante infantile (IAHSP), est causée par des mutations dans le gène ALS2 codant l'alsine, une protéine régulatrice de la GTPase. C'est une condition génétique récessive à début précoce, distincte de la SLP à début adulte de presque toutes les façons sauf la similitude phénotypique (syndrome progressif du motoneurone central).

Parce que la SLP juvénile a un gène causal connu, elle est en principe une cible pour la thérapie génique. Des approches de remplacement de l'alsine ou de ciblage de l'ARNm d'ALS2 pourraient théoriquement être développées. La recherche sur la physiopathologie d'ALS2 est active, en particulier parce que comprendre le rôle de l'alsine dans le trafic endosomal et la biologie des motoneurones peut éclairer des mécanismes plus larges de la maladie du motoneurone central. Aucun programme de thérapie génique au stade clinique pour ALS2/SLP juvénile n'existe en 2026, mais c'est un domaine à surveiller.

Paysage plus large des OAS et ce qu'il faut suivre

Le domaine des OAS dans la maladie du motoneurone est large, avec des programmes ciblant de multiples gènes et mécanismes pathologiques. La littérature 2024–2025 décrit les OAS dans les maladies du motoneurone comme une « voie vers la guérison » avec des limitations actuelles — le bilan approuvé se limite encore à un seul médicament (le tofersène) dans un sous-type spécifique de SLA, et plusieurs autres programmes par OAS n'ont pas atteint leurs critères d'efficacité dans des essais.

Les programmes les plus intéressants à surveiller pour une applicabilité potentiellement plus large aux MNM — y compris peut-être la SLP — sont ceux qui ciblent les conséquences de la pathologie TDP-43 (restauration de la stathmine-2 via QRL-201) plutôt que des mutations causales spécifiques, puisque la pathologie TDP-43 a été documentée dans un spectre plus large de conditions MNM. Si cela s'étend finalement à la SLP nécessitera une investigation spécifique à la SLP qui n'a pas encore été menée.