SPG302 (Tazbentetol) Phase 2a — Modulateur de la densité synaptique pour la SLA
Le SPG302 — également appelé tazbentetol — est un médicament oral de première classe, à prise quotidienne, conçu pour restaurer les synapses glutamatergiques entre les neurones. Développé par Spinogenix, il repose sur une hypothèse originale dans le traitement de la SLA : préserver ou reconstruire les connexions synaptiques entre les motoneurones pourrait ralentir le déclin fonctionnel, plutôt que de cibler les mécanismes inflammatoires ou génétiques qu'abordent la plupart des autres thérapies. L'essai de Phase 2a a inclus 23 participants atteints de SLA et a rapporté un taux de déclin 76 % plus lent à six mois par rapport aux contrôles historiques PRO-ACT, avec 82 % des participants présentant des trajectoires ALSFRS-R stables ou améliorées. La FDA a autorisé un programme d'accès élargi pour jusqu'à 200 patients atteints de SLA.
Mécanisme d'action : restaurer les synapses glutamatergiques
Les motoneurones communiquent entre eux et avec les cellules en aval via des synapses. Dans la SLA, ces connexions synaptiques se dégradent et disparaissent au fur et à mesure que la maladie progresse. Les thérapies conventionnelles ciblent soit la réduction du taux de mort des motoneurones (antagonisme du glutamate par le riluzole, approche antioxydante de l'édaravone), soit des facteurs génétiques spécifiques (tofersène pour la SLA-SOD1). Le SPG302 adopte une approche différente : il vise la restauration de la densité synaptique glutamatergique — le nombre et la qualité des connexions synaptiques excitatrices — plutôt que de prévenir directement la perte neuronale.
L'hypothèse est que préserver l'architecture synaptique pourrait maintenir la fonction motrice même si une certaine neurodégénérescence se poursuit — en maintenant les motoneurones survivants connectés et fonctionnels plus longtemps qu'ils ne l'auraient été sans intervention. Dans des modèles animaux de SLA et d'autres maladies neurodégénératives, le SPG302 a montré une augmentation de la densité synaptique et une amélioration de la fonction motrice. Les résultats EEG dans l'essai de Phase 2a ont apporté des preuves biologiques supplémentaires : les schémas d'activité cérébrale associés à la SLA se sont améliorés chez les participants traités, conformément au mécanisme synaptique proposé.
Ce qu'ils ont fait
L'essai de Phase 2a (NCT05882695) a inclus 23 adultes atteints de SLA. L'essai comportait une conception en deux parties : une période initiale de 28 jours randomisée et contrôlée par placebo, suivie d'une période de traitement actif ouverte de 140 jours durant laquelle tous les participants ont reçu du SPG302 à 300 mg par jour. Cette conception visait à évaluer la sécurité et les signaux biologiques précoces sur la courte phase randomisée, tandis que la phase ouverte plus longue permettait d'évaluer la trajectoire fonctionnelle.
L'analyse d'efficacité à 6 mois a comparé les trajectoires ALSFRS-R des participants traités par SPG302 à la base de données de contrôles historiques PRO-ACT — un ensemble de données large et bien caractérisé sur les résultats des patients atteints de SLA, utilisé comme comparateur historique en l'absence d'un groupe placebo concurrent pour la totalité de la période de 6 mois.
Ce qu'ils ont découvert
À la fin de la période de traitement de 6 mois, les participants traités par SPG302 ont montré un taux moyen de déclin ALSFRS-R 76 % plus lent que les contrôles historiques PRO-ACT appariés selon les caractéristiques initiales. Il s'agit d'une taille d'effet apparemment très importante, bien qu'elle doive être interprétée avec prudence compte tenu du petit échantillon et du comparateur historique plutôt que d'un groupe placebo randomisé concurrent.
82 % des participants traités par SPG302 ont présenté un taux de déclin ALSFRS-R stable ou amélioré en fin de traitement — ce qui signifie que la majorité des participants ont maintenu leur fonction ou présenté une amélioration fonctionnelle au cours de la période de traitement. Cette proportion est nettement plus élevée que ce qu'on attendrait de l'histoire naturelle de la SLA.
Les enregistrements EEG chez un sous-groupe de participants ont montré des améliorations des schémas d'activité cérébrale associés à la SLA après le traitement, fournissant des preuves biologiques cohérentes avec le mécanisme de restauration synaptique proposé.
Le SPG302 a été bien toléré à 300 mg par jour. Aucun événement indésirable grave lié au traitement n'a été rapporté sur 6 mois.
Sur la base de ces résultats, la FDA a accordé la désignation de médicament orphelin pour la SLA et autorisé un programme d'accès élargi permettant à jusqu'à 200 patients atteints de SLA ne participant pas à un essai clinique de recevoir le SPG302 en dehors du contexte de l'essai. L'EMA a également accordé la désignation de médicament orphelin.
Pourquoi c'est important
Un ralentissement de 76 % dans un essai de Phase 2a est un chiffre remarquable. C'est aussi un chiffre qui requiert la prudence appropriée que tout résultat de Phase 2 impose : l'histoire du développement de médicaments contre la SLA est jalonnée de thérapies ayant montré de forts signaux en Phase 2 avant d'échouer à démontrer leur efficacité dans des essais de Phase 3 plus larges et mieux contrôlés. L'échantillon de 23 patients est petit. La comparaison aux contrôles historiques, bien qu'acceptée méthodologiquement dans la recherche sur la SLA et soutenue par la FDA à certaines fins, n'est pas équivalente à un groupe placebo randomisé concurrent.
Cela dit, deux éléments distinguent le résultat de la Phase 2a de SPG302. D'abord, le mécanisme est genuinement original — la restauration synaptique n'a pas été directement ciblée dans les essais précédents sur la SLA, et les preuves EEG apportent une plausibilité biologique aux résultats fonctionnels. Ensuite, la décision de la FDA d'autoriser un programme d'accès élargi pour 200 patients reflète une confiance réglementaire que le profil de sécurité et le signal d'efficacité préliminaire sont suffisants pour justifier un accès plus large avant que les données de Phase 3 soient disponibles.
La prochaine étape pour le SPG302 est un essai randomisé de Phase 3. La conception et le calendrier de cet essai n'avaient pas été annoncés en avril 2026, mais le programme d'accès élargi continuera à générer des données en conditions réelles dans une population de patients plus importante pendant qu'il est planifié.
Pertinence pour la SLP
Le SPG302 est actuellement étudié exclusivement dans la SLA. Le mécanisme de restauration synaptique est théoriquement pertinent pour toute condition impliquant un dysfonctionnement des motoneurones, y compris la SLP — les motoneurones centraux (supérieurs) dans la SLP perdent également des connexions synaptiques à mesure que la maladie progresse. Cependant, il n'existe pas de données publiées sur le SPG302 dans la SLP, et les patients atteints de SLP ne sont pas éligibles à l'essai actuel ni au programme d'accès élargi, qui requiert un diagnostic de SLA.
Si les résultats de Phase 3 confirment l'efficacité dans la SLA, la question de savoir si la même approche fonctionne dans la SLP — où la perte synaptique survient spécifiquement au niveau du motoneurone central cortical — mériterait d'être explorée dans une étude dédiée.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
Le SPG302 est l'un des plusieurs programmes actifs de médicaments contre la SLA avec des signaux positifs de Phase 2 progressant vers la Phase 3. Pour le contexte global, consultez Essais de médicaments. Pour une comparaison avec un autre résultat positif de Phase 2, consultez PrimeC PARADIGM. Pour un essai actuellement en Phase 3 et en cours de recrutement, consultez Pridopidine PREVAiLS. Des informations sur la façon de trouver des essais ouverts se trouvent à la page Essais cliniques.
Citation
Spinogenix, Inc. SPG302 (tazbentetol) Phase 2a ALS trial (NCT05882695) : topline clinical trial results. Presented November 2025. FDA Orphan Drug Designation and Expanded Access Program (200 patients) authorized. EMA Orphan Drug Designation granted.