SLP et paraplégie spastique héréditaire — La frontière génétique
Il existe un problème de frontière diagnostique en périphérie de la SLP : certains patients qui se présentent avec une paraplégie spastique progressive, des signes du motoneurone central et sans signes du motoneurone périphérique — un tableau entièrement compatible avec une SLP à début adulte — s'avèrent, lors des tests génétiques, porter des mutations dans des gènes de paraplégie spastique héréditaire. Lorsque cela se produit, le diagnostic change. Le patient n'a pas la SLP ; il a une PSH à début tardif. Comprendre où se situe cette frontière et pourquoi elle est importante constitue l'un des arguments les plus solides en faveur des tests génétiques dans la SLP apparente.
Le problème du chevauchement clinique
La sclérose latérale primitive et la paraplégie spastique héréditaire (PSH) sont deux catégories nosologiques distinctes qui partagent un noyau clinique commun. Les deux causent une paraparésie spastique progressive — faiblesse et raideur des jambes entraînées par un dysfonctionnement du motoneurone central. Les deux produisent une hyperréflexie, des réponses plantaires en extension et une démarche lente et laborieuse. Dans de nombreuses présentations, l'examen neurologique est identique.
L'enseignement classique est qu'on peut les distinguer cliniquement : la SLP a tendance à affecter les bras, la parole et la déglutition à mesure qu'elle progresse ; la PSH est souvent « pure » (limitée aux jambes) ou « compliquée » (paraparésie spastique plus ataxie cérébelleuse, amincissement du corps calleux ou neuropathie périphérique, selon le sous-type de PSH). La SLP est typiquement sporadique à début adulte ; la PSH est familiale et peut se présenter à n'importe quel âge.
En pratique, ces distinctions sont souvent peu fiables chez les patients individuels. La PSH à début tardif peut paraître sporadique si des membres de la famille n'ont jamais été évalués ou si le patient ne connaît pas des proches atteints. Certains sous-types de PSH — en particulier les formes autosomiques dominantes à début tardif comme SPG4 — sont phénotypiquement indiscernables de la SLP sur la seule base clinique. Un patient se présentant à 55 ans avec une démarche spastique progressive et sans antécédents familiaux peut paraître cliniquement identique qu'il soit atteint de SLP sporadique ou de SPG4 autosomique dominant non reconnu.
Le paysage génétique de la PSH
La PSH est définie par la génétique. Contrairement à la SLP, qui est typiquement sporadique et ne présente pas de gène causal identifié chez les patients adultes, la PSH est une catégorie nosologique génétiquement définie. Plus de 70 loci de gènes SPG (paraplégie spastique) ont été identifiés, avec des schémas d'hérédité couvrant les formes autosomiques dominantes, autosomiques récessives et liées à l'X. Le phénotype clinique — quels muscles sont touchés, quelles caractéristiques supplémentaires sont présentes, à quelle vitesse la maladie progresse — varie considérablement selon le sous-type génétique.
La forme autosomique dominante la plus fréquente est SPG4, causée par des mutations du gène de la spastine sur le chromosome 2p22. La spastine est une ATPase de coupure des microtubules impliquée dans le transport axonal. SPG4 représente environ 40 % des PSH autosomiques dominantes dans la plupart des populations européennes. Sa présentation est souvent une paraparésie spastique pure lentement progressive à début adulte, avec une atteinte légère possible des membres supérieurs et une sévérité variable même au sein des familles. C'est exactement le tableau clinique qui peut être confondu avec la SLP.
SPG7 (mutations de la paraplogine) est la forme autosomique récessive la plus fréquemment identifiée et est particulièrement importante dans le contexte de la SLP car elle a régulièrement été rapportée dans des séries de cas de patients se présentant initialement avec une SLP apparente. La paraplogine est une protéase mitochondriale impliquée dans le contrôle qualité mitochondrial. Les mutations SPG7 peuvent produire une paraparésie spastique lentement progressive cliniquement indiscernable de la SLP adulte avant les tests génétiques. L'hérédité récessive signifie qu'un patient peut avoir SPG7 sans antécédents familiaux positifs — les deux parents sont porteurs mais non atteints.
Parmi les autres loci SPG qui ont été retrouvés chez des patients avec SLP apparente, on compte SPG11 (spataxine — typiquement récessive, souvent avec des caractéristiques supplémentaires comme un amincissement du corps calleux), SPG5A (CYP7B1 — récessive, avec dans certains rapports une réponse possible à la réduction alimentaire du cholestérol) et une gamme de loci moins fréquents. L'expansion hexanucléotidique C9orf72 a également été rapportée chez certains patients SLP, représentant potentiellement une MNM associée à C9orf72 avec phénotype à prédominance du motoneurone central plutôt qu'une véritable SLP.
Ce que montrent les séries de cas
Plusieurs rapports de cas et petites séries ont documenté des mutations de gènes SPG — le plus souvent SPG7 — chez des patients initialement diagnostiqués avec une SLP. Le thème récurrent de ces rapports est le déplacement diagnostique : un patient reçoit un diagnostic clinique de SLP basé sur l'examen neurologique, répond aux critères cliniques, puis subit des tests génétiques (soit un panel SPG ciblé, soit un séquençage du génome entier) qui identifient un variant SPG pathogène. À ce stade, le diagnostic devient une PSH génétiquement confirmée, et l'étiquette clinique de SLP est retirée.
La fréquence de ce phénomène est incertaine. Les estimations publiées varient selon la population étudiée, la portée des tests génétiques effectués et la rigueur avec laquelle les critères SLP ont été appliqués avant les tests génétiques. Certaines séries trouvent des variants de gènes SPG chez 10 à 15 % des patients avec SLP apparente soigneusement caractérisée ; d'autres trouvent des taux plus bas. L'étude WGS Manini et al. 2025 a trouvé des variants SPG chez une minorité de leur cohorte SLP adulte, cohérent avec cette fourchette.
Ce qui est clair, c'est que le phénomène est réel, reproductible dans plusieurs séries indépendantes et groupes de recherche, et cliniquement significatif pour les patients qu'il affecte. Ce n'est pas une préoccupation théorique mais un problème diagnostique documenté.
Pourquoi la distinction est importante
Pour un patient qui s'avère avoir une PSH plutôt qu'une SLP, le reclassement diagnostique a plusieurs conséquences importantes.
La plus significative concerne les membres de la famille. La PSH adulte à hérédité autosomique dominante (SPG4) signifie un risque de 50 % pour les parents du premier degré — chaque enfant d'un parent atteint a 50 % de chances d'hériter de la mutation. Les formes autosomiques récessives (SPG7, SPG11) signifient que les fratries des individus atteints ont 25 % de chances d'être atteintes et 50 % de chances d'être porteuses. Ce sont des risques génétiques concrets qui justifient un dépistage de la qualité de porteur et un conseil génétique pour la famille, aucun de ces éléments ne s'appliquant si le diagnostic reste SLP sporadique.
Il existe également des implications thérapeutiques potentielles. Certains sous-types de PSH ont des considérations de prise en charge spécifiques. Les mutations SPG5A (CYP7B1) impliquent un métabolisme anormal des acides biliaires, et des rapports précoces suggéraient un bénéfice potentiel d'une modification alimentaire ciblant cette voie, bien que les données restent préliminaires. Les mutations SPG7 impliquent un dysfonctionnement mitochondrial, et les approches ciblant les mitochondries sont d'intérêt pour la recherche. Ce ne sont pas des traitements établis, mais ils représentent des cibles biologiques spécifiques à la maladie qui n'existent pas dans la SLP sporadique, où aucune cible pathoméchanistique n'a été identifiée.
Sur le plan pronostique, certains sous-types de PSH ont des histoires naturelles bien caractérisées qui diffèrent de la SLP sporadique. La trajectoire, la probabilité d'avoir besoin d'un fauteuil roulant, et l'atteinte de systèmes au-delà de la voie motrice peuvent toutes différer entre les sous-types de PSH, et un diagnostic génétique éclaire ces prédictions d'une façon qu'un diagnostic clinique de SLP ne peut pas.
La Spastic Paraplegia Foundation (SP Foundation) sert explicitement à la fois les patients SLP et PSH, reconnaissant que ces populations partagent des expériences cliniques, des besoins de soins, des approches de kinésithérapie et des intérêts de plaidoyer malgré des diagnostics différents. Cette infrastructure communautaire partagée reflète la réalité pratique que les patients SLP et PSH naviguent souvent des défis similaires même lorsque la maladie sous-jacente est différente.
Implications pour les tests génétiques dans la SLP
La frontière génétique SLP/PSH est l'argument clinique le plus fort en faveur des tests génétiques dans la SLP adulte — plus fort que l'argument pour les tests des gènes associés à la SLA, qui donnent rarement des résultats actionnables dans la SLP. Si un patient avec SLP apparente subit un test de panel de gènes SPG ou un WGS et qu'un variant SPG est trouvé, le diagnostic change et les implications familiales sont immédiates et concrètes.
La pratique actuelle varie. Certains centres incluent les panels de gènes PSH dans le bilan diagnostique standard de la SLP ; d'autres s'appuient sur les caractéristiques cliniques et les antécédents familiaux pour guider les tests. Il n'existe pas de recommandation consensuelle universelle, reflétant la rareté de la SLP et la base de données probantes limitée. Le principe général est que les tests génétiques pour les gènes PSH sont appropriés chez tout patient avec SLP apparente, en particulier si les antécédents familiaux sont incertains (pas définitivement négatifs), s'il existe des caractéristiques supplémentaires suggérant une PSH compliquée (signes cérébelleux, neuropathie périphérique, changements cognitifs), ou si un conseil génétique est envisagé pour les membres de la famille.
Un résultat négatif — aucun variant SPG trouvé — ne permet pas d'exclure une PSH : de nouveaux loci SPG continuent d'être découverts et les panels actuels ne couvrent pas tous les gènes PSH. Mais un panel SPG complet ou un WGS réduit substantiellement la probabilité d'une PSH génétiquement diagnosticable, et un résultat négatif apporte une réassurance significative même s'il ne constitue pas une certitude absolue.
Comment cela s'inscrit dans le tableau
Le hub Recherche génétique traite de ce sujet dans le cadre du paysage génétique plus large de la SLP, incluant l'observation de l'étude WGS Manini 2025 selon laquelle des variants SPG apparaissent chez une minorité de patients SLP adultes sous séquençage complet. Pour les patients envisageant des tests génétiques, le guide patient Génétique aborde ce à quoi s'attendre d'un test de panel de gènes PSH et comment interpréter les résultats. Le défi diagnostique est également discuté à Diagnostic dans le contexte du bilan du diagnostic différentiel. Pour l'histoire de la SLP juvénile — qui implique un gène et un mécanisme différents mais démontre de façon similaire que certaines SLP cliniques sont génétiques — voir ALS2 et SLP juvénile.
Citation
Spastic Paraplegia Foundation. PLS and HSP: Overlap and Distinction. spasticparaplegia.org.
Silani V, et al. Genetics of primary lateral sclerosis. PubMed. PMID 33602012. (Revue couvrant les résultats des gènes SPG dans des cohortes SLP apparentes.)